孕產期抑郁癥中醫藥基礎及研究進展

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【關鍵詞】孕期抑郁;產后抑郁;基礎研究;臨床研究;綜述

孕產期抑郁癥是孕產期精神綜合征中最為常見的一種類型，指婦女在孕產期發生的，以情緒低落、精神抑郁為主要癥狀的病證，嚴重者可出現自傷、自殺或傷嬰傾向。近年來本病發病率呈現逐年升高趨勢，流行病學調查顯示:國外發病率為10%～15%［1-3］，國內發病率為18%～30%［4］。再次妊娠復發率高，據有關統計，復發率高達50%［5］。本病對社會穩定、家庭和諧、子代健康等均會造成不同程度的危害，成為近年來研究的熱點及難點。西醫治療本病以抗抑郁藥物治療為主，療效確切，但存在哺乳期用藥不安全、不良反應多、抗抑郁譜窄等弊端。中醫認為產后抑郁屬“郁證”范疇，為“七情”之傷，與心、肝、脾、腎四臟功能失常密切相關，中醫藥治療本病從孕產期特有的生理、病理進行切入，以調理五臟功能、解郁怡情等方面進行遣方用藥，具有理法方藥的靈活性、安全性、有效性等特點，中醫特色療法在本病治療的運用中具有獨特的優勢和較好的療效，治療期間不需停止哺乳，易于被患者接受。近年來中醫藥防治本病的基礎、臨床研究呈逐漸增多趨勢，并取得了一定的研究成果。本文整理和回顧了近20年中醫藥治療孕產期抑郁的基礎與臨床研究文獻，中醫藥治療孕產期抑郁的基礎研究主要在信號通路、免疫學等方面;臨床研究多從中藥復方、針灸、針藥、中醫情志干預、中醫護理、中醫五行音樂等方面切入研究，此外在孕產期抑郁的證候分布、體質相關性等方面也做了相關研究，目前中醫藥治療孕產期抑郁在基礎和臨床研究方面已取得一定成果，但仍存在不足，需進一步完善。

1基礎研究

1.1信號通路相關研究

中醫藥治療孕產期抑郁癥采取辨證分型施治，多運用中藥復方進行干預，研究孕產期抑郁癥模型動物、模型動物子病的內在病理機制及中醫藥發揮抗抑郁作用的療效機制。

1.1.1心脾兩虛型氣血虧虛、瘀濁閉阻、腦神失司是產后抑郁的核心病機，治療上應以補虛祛瘀，頤腦醒神為治法。楊歆科［6］選用以補益心脾為主要功效的參芪解郁方進行干預，研究腦區選擇額葉、海馬、下丘腦，檢測斯潑累格•多雷(Sprague-Dawley，SD)模型大鼠的行為學指標腦組織病理形態、神經內分泌指標、單胺類神經遞質指標。研究表明，參芪解郁方通過調節神經內分泌系統的相關激素水平、雌激素受體的表達、單胺類神經遞質的含量，促進腦組織病理損傷的恢復，從而發揮抗抑郁作用。

1.1.2氣虛血虛血瘀型多虛多瘀、因虛致瘀是產后抑郁的基本病機，治療上應以補虛化瘀為治法。謝萍等［7］選用以益氣養血、寧心安神為主要功效的參歸仁合劑進行干預，從雌激素介導的細胞外信號調節激酶1/2蛋白(ExtracellularSingnal-RegulatedKinases1/2，ERK1/2)信號轉導通路切入，研究腦區選擇額葉、海馬、下丘腦，檢測SD模型大鼠的行為學指標、單胺類神經遞質含量、神經內分泌指標、ERK1/2信號通路關鍵節點指標。研究表明，參歸仁合劑通過提高模型大鼠血清雌二醇(estradiot，E2)水平、E2受體表達，誘導E2依賴性的腦源性神經營養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)表達上調，從而激活ERK1/2信號轉導通路，進而磷酸化核內轉錄因子-環磷腺苷效應元件結合蛋白，調節BDNF等基因的表達，從而發揮抗抑郁作用。

1.1.3氣陰兩虛型產后抑郁以虛瘀郁并見，治療上以補虛化瘀解郁為治法。夏寶妹［8］選用以理氣解郁、益氣養陰為主要功效的越鞠甘麥大棗湯進行干預，從精神分裂癥斷裂基因1介導的DISC1-Akt-mTOR信號轉導通路切入，研究腦區選擇海馬，檢測巴比賽(Bagg-Albino-stainC，Bald/c)雌性母鼠的行為學指標、齒狀回神經再生情況、神經內分泌指標、DISC1-Akt-mTOR信號通路關鍵節點指標。研究表明，越鞠甘麥大棗湯，能抑制Balb/c模型母鼠海馬中DISC1的蛋白的上調，下調N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位1，活化Akt-mTOR信號轉導通路，誘導下游核糖體蛋白S6激酶、真核起始因子4E結合蛋白1的級聯反應，上調谷氨酸受體1，增強神經再生，進而發揮快速抗抑郁作用。吳如燕［9］以越鞠甘麥大棗湯進行干預，從DISC1-Akt-mTOR信號轉導通路切入，研究腦區選擇海馬，檢測Balb/cF1與F2代鼠行為學指標，F1與F2代鼠DISC1-Akt-mTOR信號通路關鍵節點指標，篩查F1代鼠致病基因。研究表明，F1代鼠在青少年期、成年期均表現出抑郁樣行為，并延續到F2代，F1與F2代鼠DISC1-Akt-mTOR信號通路顯著下調，越鞠甘麥大棗湯可快速上調F1代鼠DISC1-Akt-mTOR信號通路表達，促進突觸可塑性改變，從而發揮快速抗抑郁作用。

1.1.4肝氣郁結型肝司生殖，母體孕期肝郁對子代影響重大，治療上以疏肝理氣解郁為主。王明晶［10］選用柴胡疏肝散進行干預，研究腦區選擇海馬，檢測Wistar子代雄性大鼠行為學指標，神經元形態、數目，腦組織中BDNF、NMDA受體表達。研究表明，柴胡疏肝散通過調節雄性子代大鼠海馬中NR2A、NR2B受體蛋白及BDNF、NR2BmRNA的表達，從而減輕母鼠孕前抑郁對雄性子代大鼠的影響。張世嬌等［11］以逍遙合劑進行干預，從ERK1/2信號轉導通路切入，研究腦區選擇下丘腦，檢測產后抑郁SD雌性模型大鼠行為學指標單胺類神經遞質含量、ERK1/2信號通路關鍵節點指標。研究表明，逍遙合劑通過上調模型大鼠ERK1/2信號通路p-MEK1表達，增加下丘腦神經遞質含量來發揮抗抑郁作用。

1.1.5氣郁痰阻型產后抑郁屬本虛標實，女子素性抑郁，易致氣機阻滯，血運不暢，肝郁克脾，脾失健運，內生痰濁，發為本病;治療上應以疏肝活血、理氣健脾、燥濕化痰為治法。錢瑋等［12］選用柴郁溫膽湯進行干預，研究腦區選擇海馬，檢測雌性SD大鼠行為學指標、血清微量元素與下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamicpituitaryadrenalaxis，HPA軸)激素含量、海馬組織中環磷酸腺苷含量。研究表明，柴郁溫膽湯通過改善大鼠血清鋅、銅、皮質醇及海馬中環磷酸腺苷的含量從而發揮抗抑郁作用。

1.2免疫學研究

Treg/Th17比例失衡與抑郁癥免疫失衡密切相關，而產后抑郁發病是否同樣存在Treg/Th17失衡尚不清楚，曲淼等［13］以參芪解郁方干預產后抑郁模型大鼠，檢測產后抑郁模型大鼠外周血Treg/Th17。研究表明，Treg/Th17失衡參與產后抑郁的發生發展，參芪解郁方通過動態調控Treg/Th17失衡發揮抗抑郁作用。重度抑郁患者T淋巴細胞亞群發生變化，而產后抑郁發病是否同樣存在T細胞亞群的改變尚不清楚，Qu等［14］以參芪解郁方干預產后抑郁模型大鼠，檢測產后抑郁模型大鼠胸腺、脾臟的病理變化及T淋巴細胞亞群的狀態，研究表明，T細胞亞群的改變參與產后抑郁的病程，參芪解郁方通過調節免疫器官和T淋巴細胞亞群從而發揮抗抑郁作用。促炎細胞因子及Treg的變化與抑郁癥密切有關，而產后抑郁發病是否也存在促炎細胞因子、Treg的改變尚不清楚。LiJY等［15］以參芪解郁方干預產后抑郁模型大鼠，檢測產后抑郁模型大鼠外周血促炎細胞因子、Treg細胞的濃度，研究表明，促炎細胞因子、Treg細胞的改變參與產后抑郁的病程，參芪解郁方可調節產后抑郁大鼠不同階段促炎細胞因子和Treg的水平，從而發揮抗抑郁作用。

2臨床研究

2.1中藥復方治療

本病病機有虛實兩端，虛者可有氣血不足、氣陰虧虛、氣血虧虛兼夾瘀滯，實者可有氣滯、瘀血、痰濕，病位在心，又涉及肝、脾、腎三臟，治療上結合孕期產后的生理、病理特點辨證分型論治。肝氣郁結型，治以疏肝解郁，選用逍遙散、解郁丸、參芪解郁顆粒等;脾虛肝郁型，治以健脾養血，疏肝解郁，選用養血解郁湯、舒肝解郁膠囊等;氣血虛、氣陰虛、氣血虛夾瘀、陰血虛型，分別治以益氣養血、益氣滋陰、益氣養血化瘀、滋陰養血安神，選用毓麟珠湯、越鞠甘麥大棗湯、參歸仁合劑、茯神散、酸棗仁湯等;心腎不交型，治以補腎益腦、養心安神，選用烏靈膠囊等;腎虛肝郁型，治以補腎疏肝，選用滋腎調肝方等。心脾氣血兩虛型，治以益氣養血、健脾養心，選用歸脾湯等;熱踞少陽型，治以和解清熱、重鎮安神，選用柴胡加龍骨牡蠣湯等。臨床研究表明，中藥復方治療產后抑郁癥，能降低患者的抑郁量表積分、中醫證候積分，改善雌孕激素水平，治療組療效、總有效率均優于對照組。

2.2針刺聯合艾灸治療

針灸治療產后抑郁癥臨床應用廣泛，常用針灸療法包括:毫針、電針、火針、針灸聯合、耳穴電針等，治則主要包括:益氣養血、醒腦定志，理氣解郁、健脾化痰，交通心腎、疏肝解郁，活血化瘀、寧心開竅，疏通經絡、行氣活血等，臨床選穴最多的是心、肝、脾、腎4經的腧穴，特別是4經的交會穴、絡穴，4臟的原穴、俞募穴等。按腧穴使用頻率前4位的依次為:少陰病證－神門、三陰交、太溪、關元;厥陰病證－內關、太沖、期門、章門;太陰病證－三陰交、足三里、血海、陰陵泉;少陰、厥陰兼證－三陰交、關元、腎俞、肝俞;少陰、太陰兼證－足三里、神門、脾俞、三陰交;沖任失調－關元、百會、中脘、人中。臨床研究表明，針灸治療產后抑郁癥，能降低患者抑郁量表積分，調節性激素E2、孕酮的水平，治療組的痊愈率、總有效率與對照組療效相當，甚至優于對照組。

2.3針藥聯合治療

針藥聯合使用治療產后抑郁癥在改善中醫證候，降低漢密爾頓抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)與愛丁堡產后抑郁量表(Edinburghpostpartumdepressionscale，EPDS)分值，調節性激素水平、提高總有效率等方面，較中藥組、針刺組、安慰劑組具有明顯的優勢。許芳等［16］、徐峰等［17］、王敦建等［18］、闞秀蓮等［19］、孫亮等［20］分別運用頤腦解郁方聯合針刺、逍遙散聯合針刺、加味疏肝解郁湯聯合醒腦開竅針法、補血益氣組方聯合針刺、歸脾湯配合平衡針刺法治療產后抑郁進行臨床研究。

2.4中醫情志干預研究

中醫學將“喜、怒、憂、思、悲、恐、驚”七種心情、情緒稱為“七情”，其中“喜、怒、思、悲、恐”在屬性上與五臟相對應，又稱為“五志”。中醫情志干預是指在中醫學理論的指導下，通過情致干預影響和改善患者的不良情緒，達到緩解病情或治療疾病的目的。中醫情志干預治療產后抑郁，在降低HAMD與EPDS評分、提高總有效率等方面優于對照組，符艷艷等［21］予析疑解惑、語言開導法，情志相勝、移情易性法，有的放矢法，導引吐納、養心調神法干預產后抑郁。高丹［22］采用語言開導、移情易性、辨證施護、調神養心干預產后抑郁。鄧瓊濤等［23］采用益木生火聯合中醫情志認知療法干預產后抑郁。

2.5中醫護理研究

中醫護理是中醫學的重要組成部分，倡導“三分治，七分養”的護理理念，將辨證論治與辨證施護相結合，充分發揮祖國醫學辨證施護特色，有效提高治療效果。中醫護理干預治療產后抑郁，在降低HAMD、EPDS、匹茲堡睡眠質量指數量表評分，提高總有效率等方面優于對照組。吳丹丹［24］、李金金［25］根據患者證型，采取辨證護理治療本病;任菲菲等［26］運用中醫按摩護理對本病進行研究。

2.6中醫五行音樂療法

中醫五行音樂療法是以五行學說為紐帶，將角、徵、宮、商、羽五音分別與五行(木、火、土、金、水)、五臟(肝、心、脾、肺、腎)、五志(怒、喜、思、悲、恐)有機地結合，協調人體氣機升降、陰陽轉化，達到治療心身疾病，恢復健康的目的。中醫五行音樂療法治療產后抑郁在降低HAMD、EPDS評分，改善5-羥色胺、孤啡肽、E2水平，提高總有效率等方面優于對照組。孫靜怡等［27］、韋求艷等［28］、汪成書等［29］均對五行音樂療法治療產后抑郁進行了研究，劉文慧等［30］對五行音樂療法治療圍產期抑郁進行相關研究。

2.7中醫證候分布規律研究

產后抑郁的證型分布以虛、瘀、郁為特征，主要涉及氣、血，病位以心肝脾腎四臟為主。徐哲［31］研究表明，產后抑郁中醫證候以氣虛血瘀證最多，其次為心脾兩虛證、肝氣郁結證、血虛血瘀證。池林［32］研究表明，中醫證候以心脾兩虛證最多，其次為瘀血內阻證、肝氣郁結證。許愛玲［33］對產后抑郁患者進行調查，中醫證候分為6種:心脾兩虛證、氣虛血瘀證、血瘀血虛證、肝氣郁結證、痰熱瘀結證、脾腎兩虛證。

2.8中醫體質相關性研究

實熱之邪踞于體內，心不主神，神明失司;氣血虧虛，心肝失養，心不藏神、肝失疏泄，均可致腦神失司，呈現郁病之貌。根據王琦教授的孕婦中醫體質分型:平和型、偏實熱型、偏虛熱型、偏陽氣虛型、偏陰血虛型、偏痰濕型，張薏等［34］對306例妊娠晚期孕婦進行問卷調查，結果表明:實熱型、虛熱型、陰血虛型孕婦抑郁發生率明顯高于平和型孕婦;虛熱型孕婦抑郁發生率高于實熱型。

3展望

3.1基礎研究

目前均以中藥復方為干預手段，然而針灸、中醫情志干預、中醫護理、中醫五行音樂等尚缺乏相關基礎研究。在神經內分泌方面，下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、HPT軸共同參與抑郁癥的發生，而HPT軸激素的變化規律尚未研究。中醫藥干預產后抑郁的研究遠多于孕期抑郁，二者在發病機制上可能存在某些關聯性，孕期抑郁的進一步研究可能對預防產后抑郁的發生存在某些裨益。血清微量元素鈣、磷及血清生化堿性磷酸酶、血清肌酐的含量變化和產后抑郁的關系有待進一步研究。在免疫學方面，中醫藥發揮免疫激活、抑制、轉移的機制尚不清楚，有待進一步研究。

3.2臨床研究

多為單中心、小樣本資料，部分文獻無樣本量估算，觀察指標的觀察時間不統一，研究結果存在偏倚，臨床證據可信度降低。觀察指標比較局限，多為總有效率、抑郁評分、中醫證候積分，而性激素、免疫學、血清微量元素、血清生化等指標很少涉及。針灸治療存在選穴數量多、不統一、療效評定標準混亂問題。中醫藥治療產后抑郁的研究遠多于孕期抑郁，很多中醫藥干預手段未在孕期抑郁中研究。以中醫藥為手段干預孕產期抑郁癥的基礎與臨床研究逐年增加，為中醫藥治療孕產期抑郁癥的有效性及科學性提供了可供參考的實驗及臨床依據，但尚存在不足之處，還有待進一步完善。

作者：王學梅 謝萍 周科宇 單位：成都中醫藥大學附屬醫院婦科