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摘要根據膿毒癥30的定義,膿毒癥是宿主對感染的反應失控導致危及生命的器官功能衰竭。膿毒癥相關性腦病是由膿毒癥導致的非中樞神經系統感染的彌漫性腦功能障礙,其表現形式多樣,主要包括神志異常,激動易激惹,譫妄,昏迷等,幸存者恢復期亦有長期記憶損害等并發癥。目前該病的發病機制、診斷標準尚不明確,亦無特異性的治療方法。中醫在膿毒癥相關性腦病的治療中具有辨證施治的優勢,可針對本病不同的癥狀和階段處方用藥,然而中醫藥在這方面的研究尚存不足,需進一步深入探討本病的病因病機,對中醫藥的治療機制進行深入研究。
關鍵詞膿毒癥相關性腦病;發病機制;中醫;研究思路
1膿毒癥相關性腦病的發病機制
1.1大腦信號傳遞障礙
膿毒癥時機體釋放出大量的炎性反應因子,從而激發應激反應[34]。引發炎性以及抗炎性反應因子,如NO、趨化因子、促炎因子等。這些因子將直接或間接作用于小膠質細胞、星型膠質細胞以及神經元,使得神經傳遞以及調節和神經分泌的紊亂[5]。一些炎性反應因子還可以作用于其他的大腦結構產生病態行為如活動減少,厭食,沮喪和認知缺失等[6]。
1.2微循環障礙
膿毒癥時內毒素和炎性細胞因子使內皮細胞選擇素、血管細胞粘附分子和細胞間粘附分子的表達增加。在炎性遞質的作用下內皮細胞激活,使血管張力改變,并導致微循環和凝血功能障礙,這將引起缺血性或出血性損傷[79]。
1.3血腦屏障破壞
膿毒癥時一些炎性反應因子和內皮細胞的活化均可導致血腦屏障的破壞,各種細胞因子、促炎因子、假神經遞質等得以進入大腦實質,多巴胺、5羥色胺等正常神經遞質下降,出現意識改變[1011]。同時膿毒癥早期的氧化應激與膿毒癥幸存者出現的長期認知功能不全相關[1213]。這些都在SAE的發病中起到了重要作用。14線粒體功能障礙和神經細胞凋亡大量文獻[1415]證實膿毒癥時存在線粒體功能障礙,線粒體不僅參與能量代謝,而且參與介導細胞調亡。而且大量動物實驗已證實線粒體功能障礙、神經細胞凋亡是參與膿毒癥相關性腦病的重要發病機制[16]。
2參與調節SAE的信號通路
有學者[17]通過構建大鼠CLP膿毒癥模型探討Notch信號通路參與SAE的可能機制的實驗研究中發現CLP導致的膿毒癥可引起NFkB由海馬神經細胞胞質向胞核內遷移,而應用Notch信號通路特異性抑制劑DAPT抑制Notch靶基因表達,抑制NFkB向胞核內遷移,進而證實了Notch信號通路參與了SAE的發?。煌瑫r還有學者[16,18]通過動物實驗證實Omi/HtrA2信號通路參與介導SAE的發病,而Omi/HtrA2蛋白酶特異性抑制劑Ucf101通過干預此信號通路對SAE起到神經保護作用。
3中醫藥研究者對SAE認識的現實基礎
3.1膿毒癥相關性腦病的中醫病名歸屬
膿毒癥相關性腦病臨床表現為記憶力下降、無法集中注意力、有定向障礙、容易激惹、精神恍惚甚至昏迷等認知功能受損,其中躁動較常見[19]??煞譃樵缙诤屯砥谀X病2種,前者多發生在多器官功能衰竭之前,后者發生在多器官衰竭發生之時。早期患者可出現神志狀態的波動,如煩躁,注意力、記憶力、定向力障礙,行為異常等;而晚期膿毒癥相關性腦病患者可出現神志的急劇惡化,如譫妄,甚則昏迷。中醫學古籍中并無膿毒癥相關性腦病的記載,根據其臨床表現,現代學者多將其歸屬于中醫學“神昏”范疇[3,20]。
3.2膿毒癥相關性腦病的中醫病機認識和防治策略
馬春林等[20]通過臨床觀察發現膿毒癥相關性腦病患者往往由于長期臥床導致腑氣不通,故提出本病的病位在于心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血等導致氣機逆亂、蒙蔽清竅,病性屬實者多。運用滌痰醒腦承氣湯顯著改善膿毒癥相關性腦病的神志障礙。鄭福奎等[21]認為膿毒癥相關性腦病病機為氣營兩燔,邪熱上擾神明,蒙蔽清竅,臨床中可表現為行為異常,焦慮不安,意識模糊、譫妄、昏迷等。并通過動物實驗研究證實運用清瘟敗毒飲可對膿毒癥相關性腦病大鼠的神經功能和炎性反應有一定的改善作用。錢風華等[22]通過臨床實踐發現膿毒癥相關性腦病患者既有高熱、煩躁,又有腹脹,大便不通之癥,故認為其發病機制為溫熱之邪上擾神明導致神志異常,下入陽明之腑導致腹脹、便秘。運用升降散治療本病取得了較好的臨床療效。王雪飛等[3]認為本病病位在心腦清竅,由熱毒、痰濁、瘀血而致氣機逆亂,蒙蔽清竅,或氣血虛耗,陰陽衰竭,清竅失榮,與肝、脾、腎關系密切,病性以實邪致病居多。
4中醫藥研究目前存在的不足
4.1病名和病證階段認識欠深入
目前多數學者在論及膿毒癥相關性腦病時,多將其歸屬于“神昏”范疇。神經系統是膿毒癥時最早累及的器官,根據SAE的臨床表現,在不同的病情階段有不同的癥狀。早期可能僅僅表現為睡眠障礙、煩躁與抑郁交替、記憶力、注意力減退等,病至后期方可發展為譫語、昏迷等癥。因此,一概將其歸屬于“神昏”的范疇有失妥當。
4.2病機概括欠全面
通過分析和總結以上學者的研究發現,多數學者認為本病以邪實為主,病機為熱、痰、瘀阻滯清竅,治療方藥亦以清熱、滌痰、通腑之品為主。值得肯定的是臨床中部分SAE患者確實存在腑實熱證,經運用瀉熱通腑之品可取得良好療效。然而,臨床中仍有部分患者臟腑功能低下,加之大量液體復蘇治療,可重傷其陽,一方面導致脾胃功能受損,出現中陽虛弱,痰濁內生導致的因虛致實;另一方面出現陰陽衰竭,清竅失養。此時斷不可再用瀉實之法,勿犯“虛虛”之戒。
4.3缺乏循證醫學證據的支持
目前的研究多局限于簡單的療效觀察和專家經驗總結,屬于循證醫學證據中相對較低的證據等級,尚不足以作為證據指導臨床使用。因此缺少關于本病的臨床流行病學資料和相對規范的臨床研究,缺乏中成藥制劑或傳統方劑治療SAE的臨床研究和分子生物學作用機制的基礎實驗研究,這將大大限制中醫藥應用于SAE的步伐。
5中醫藥防治SAE的優勢及未來研究方向探討
5.1提前干預、規避鎮靜類藥物的不良反應
早在《黃帝內經》時期就有“不治已病治未病,不治已亂治未亂”的論述,這種“治未病”的思想同樣適用于SAE早期階段,盡早調節臟腑功能,真正做到“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”。同時,精神錯亂被認為是SAE的首發表現,ICU病房鎮靜類藥物苯二氮艸卓類的使用可加重SAE患者的精神癥狀[23]。因此,早期使用中藥干預,盡可能替代鎮靜類藥物的使用,可規避其不良反應帶來的繼發性腦損傷。
5.2充分發揮辨證施治優勢
在SAE早期,往往由于患者神經精神癥狀的輕微而被忽視或缺乏有效的治療手段而遷延不愈;病至晚期,患者精神癥狀危重,并出現多臟衰的局面,目前亦缺乏療之有效的藥物。而中醫可充分發揮辨證施治的優勢,靈活運用六經、臟腑、八綱、衛氣營血、三焦等辨證體系,有的放矢。早在東漢時期,《傷寒論》中就有關于“躁煩”“躁狂”“譫語”“多眠睡”的論述,病涉少陽、陽明、少陰等經;及至清代,溫病學派的興起,使得有關神志異常類疾病有了更加深入的認識,而且辨證體系亦增加了衛氣營血和三焦辨證,豐富了治療策略與手段。如清心開竅、透熱轉氣、除濕通竅、養陰復脈等法。而在具體運用時又有清心開竅與辛涼解表配合使用,或先用清心開竅繼用淡滲利濕,或清心開竅與通腑瀉熱并用,如牛黃承氣湯等靈活運用之例,其用意在于因勢利導,消除邪氣之干擾,則神明自清。
5.3信號通路和發病機制研究引發的思考
通過查閱相關文獻,有些學者在研究膿毒癥相關性腦病時,以已得知的SAE病理生理機制為切入點,尋找適宜的信號傳導通路,進而設計科學假說,并經動物實驗進行證實,為SAE的分子生物學研究提供思路。因此,我們可以設想,為尋求中藥制劑治療SAE的科學證據,便可從以下2個方面進行:一是從已被研究證實的某種中藥制劑可以作用于某個信號通路,而該通路又對以上的病理機制有密切聯系,那么我們就可以設計實驗來證實該中藥制劑通過影響這種通路來達到治療SAE的目的;二是現已被研究證實某中藥制劑能夠對以上一種或幾種機制有明確作用,而某信號通路又與該機制聯系密切,同樣可以確立科學假說來證實該中藥制劑通過這種信號通路對SAE起到保護作用。目前,膽堿能抗炎通路在膿毒癥中的作用得到很多研究的證實[2426],而且膽堿能通路與認知障礙具有密切的聯系[2728]。今后的研究應更多地關注于膽堿能抗炎通路在膿毒癥相關性腦病中的作用機制,以期為膿毒癥相關性腦病的分子機制尋找新的突破口。
5.4科研設計思路及方向
由于膿毒癥相關性腦病缺乏明確的診斷標準,因此對于本病來說,開展大規模的臨床隨機對照試驗(RCT)顯得相對較為困難。此時,我們可回歸原始,不直接針對膿毒癥相關性腦病本身,而是運用橫斷面的研究方法,探討針對膿毒癥患者出現神志異常的概率。同時采用病例對照(Casecontrol)的研究方法尋找膿毒癥合并神志異常的危險因素,為膿毒癥在神經系統的并發癥尋求更加特異和靈敏的檢測指標,達到早期發現、早期治療的目的。對于臨床結局指標的選擇,應該以不利指標為主,如病死率、神志異常發生率等,減少對有效率、治愈率等結局指標的運用,一切以臨床實際出發,切實解決臨床所面對的真實問題,避開傳統研究設計的套路,如此方能更好地為臨床服務,為患者服務。真正體現臨床科學研究設計從臨床實際問題出發,最終回歸臨床的初衷。
作者:黃坡 趙京霞 蘇芮 徐霄龍 何莎莎 郭玉紅 劉清泉 單位:首都醫科大學附屬北京中醫醫院 首都醫科大學 北京市中醫研究所中醫感染性疾病基礎研究北京市重點實驗室