結直腸癌轉移中醫理論構想研究

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【摘要】結直腸癌患者死亡的主要原因是侵襲轉移，因此控制其轉移對延長晚期結直腸癌患者的生存期具有重要意義。從病因病機出發，結合古典醫籍、各家學說、臨床與基礎實驗文獻，提出結直腸癌轉移的中醫理論構想:正氣虧虛(尤其是脾虛)是內在根本，癌毒內結(痰、瘀、毒、潛伏下來的致病因子)是必要條件，經絡傳注是主要途徑，誘因則可成為導火索，最終造成癌毒在經絡之間、臟腑之間、經絡臟腑之間的傳變。認為防治結直腸癌侵襲轉移當以健脾為主，結合各種祛邪手段(化痰、軟堅、解毒、化瘀等)，修復受損之絡脈。

【關鍵詞】結直腸癌;轉移;病因病機;正氣虧虛;癌毒內結;經絡傳注;中醫藥療法

結直腸癌的發病率和死亡率分別位于全球惡性腫瘤發病率和死亡率的第4位與第5位［1］，50%～60%的患者會發生轉移，其中約20%～25%的患者在確診時就已經發生轉移［2］。侵襲轉移是影響患者預后的關鍵因素，如何控制轉移是目前醫學界研究的熱點。中醫對腫瘤轉移的認識目前仍處于探索階段，本文從病因病機出發，結合古典醫籍、各家學說、臨床與基礎實驗文獻，提出轉移性結直腸癌的中醫理論構想，為防治結直腸癌轉移提供思路。

1中醫對結直腸癌病名及轉移的認識

中醫古典醫籍中未見“結直腸癌”的病名記載，但可將其歸屬于“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇。早在秦漢時期，中醫學便有關于惡性腫瘤轉移的相關記載。《靈樞•百病始生》載:“虛邪之中人……留而不去，則傳舍于絡脈……留而不去，傳舍于經……留而不去，傳舍于腸胃……留而不去，傳舍于腸胃之外、募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積。或著孫脈，或著絡脈……或著于腸胃之募原，上連于緩筋，邪氣淫泆，不可勝論。”此中的“傳舍”之論是對腫瘤轉移的樸素描述。癌邪為患，正虧為本，由淺入深，沿經絡侵犯組織(胃腸、募原等)、臟腑，致“邪氣淫泆”，變證百出［3］。宋代《仁齋直指附遺方論》指出“癌”有“穿孔透里”的性質，最早對惡性腫瘤易于浸潤轉移作了形象描述。《外科正宗》云:“臟毒者，醇酒厚味，勤勞辛苦，蘊毒流注肛門結成腫塊。……有虛勞久嗽，痰火結腫，肛門如粟者，破必成漏，瀝盡氣血必亡。”類似于直腸癌、肛管癌肺轉移癥狀。

2中醫對結直腸癌轉移病因病機的認識

2．1正虛。2．1．1先天虧虛，腎精不足腎為先天之本，主藏精，內寓元陰元陽，是五臟六腑之根;腎精是生命機體的原始物質，是臟腑功能活動的原動力。《靈樞•本神》云“生之來謂之精”，先天之精受之于父母，若先天稟賦不足，腎精虧虛，機體虛不受邪，則易生他病。不管是腫瘤的發生還是復發轉移均與癌基因的異常激活或抑癌基因的異常失活密切相關［4］。基因屬于先天之本范疇，基因的胚系突變又叫生殖細胞突變，是遺傳自精子或卵子的突變。如BRCA1、BRCA2、APC、MLH1等基因的胚系突變，會使腫瘤發生及轉移的風險大大增加［5-6］。另有研究提出，傳統治療方法不能有效殺死腫瘤干細胞，殘存下來的這些腫瘤干細胞成為腫瘤復發和轉移的根源。腫瘤干細胞來自正常干細胞的突變，正常干細胞可視為中醫腎中精氣之范疇，腎中精氣虧虛，陰陽失衡，導致了腫瘤的發生發展和轉移［7］。2．1．2后天失養，脾氣耗傷李東垣在《脾胃論》中言:“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷。”脾胃虛弱，健運失司，則氣血生化乏源，元氣失充，正氣衰微，諸病由生。脾胃功能的強弱是人體機能正常與否的重要基礎，脾虛為消化系統惡性腫瘤發生之根本，進展之原由。在腸道中，脾虛易造成癌毒糾結，人體正氣會與之抗爭，癌毒持久(未能手術切除)且強烈，對正氣特別是脾氣的耗損就嚴重。因此隨著病程的延長，脾氣虛弱會越來越突出。脾氣虧虛，失于固攝，導致癌毒逃逸擴散，形成轉移。在腫瘤脾虛狀態下，免疫抑制顯著，多種免疫細胞及分子代謝紊亂，致使腫瘤免疫發生從相持到逃逸的演變，促進腫瘤發展與轉移［8］。再者，脾虛則氣血生化乏源，飲食不能轉化為精微物質，機體組織處于消耗狀態，不得不通過無氧代謝促進能量生成。無氧代謝導致大量酸性代謝產物堆積，可造成腫瘤微環境局部低氧、低pH狀態，促使腫瘤轉移［9］。2．2邪盛。2．2．1伏邪清代劉吉人在《伏邪新書》中云:“感六淫而不即病，過后方發者，總謂之曰伏邪，已發者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪;有初感治不得法，正氣內傷，邪氣內陷，暫時假愈，后仍復作者亦謂之伏邪。有已發治愈，而未能除盡病根，遺邪內伏后又復發亦謂之伏邪。”其所伏之邪有外感所傷，亦有內傷而致［10］。結直腸癌組織經手術切除及放化療之后，雖影像學檢查未見異常，腫瘤標志物亦恢復正常范圍，但若“未能除盡病根，遺邪內伏”，則可在某些誘因的作用下，復發為患。現代研究提出的“循環腫瘤細胞”即為血液循環中逃脫機體免疫攻擊未被清除的腫瘤細胞，屬于“伏邪”范疇。有些存在于血液中的腫瘤細胞和微小轉移灶在原發灶切除或消退后，可處于休眠狀態并在若干年后發展成為轉移灶［11］。2．2．2濕邪為患，痰濁流注《丹溪心法》載:“痰之為物，隨氣升降，無處不到。”痰具有易聚、易行、易變的特性［12］。痰性黏滯，流注臟腑經絡之間難以速除;痰隨氣行，其發病部位可內可外，可上可下;痰邪變化多端，亦可與瘀、濕、火等邪相兼為患。王文萍［13］認為正虛易內生痰濕，其易于流竄之性與殘留之余毒互結，流注臟腑、經絡是腫瘤轉移的病機。徐晶鈺等［14］研究發現，痰與黏附分子性質相似，處于痰濁環境中，腫瘤細胞易發生表型的改變，導致運動力增強、黏附力減弱，細胞上皮-間質轉化，誘導發生侵襲轉移。2．2．3瘀血阻滯，離經澀脈《內經》云:“血氣稽留不得行，故宿昔而成積矣。”瘀血又可稱為離經之血，多因正虛、邪侵、內傷等因素導致血流不暢，或積于脈內，或溢于脈外而形成血栓。瘀滯日久，離經澀脈，聚而結為癌栓，隨血運轉移至他處形成轉移灶。賈小強等［15］認為瘀與毒同源互生，在腫瘤的釀生階段血瘀就已經存在，在血瘀的狀態下，癌毒易于形成，腫瘤的存在進一步加重血瘀的發展和變化，瘀毒互結又可促進腫瘤轉移。血瘀證與血液高凝狀態密切相關［16］，血液高凝狀態下血流緩慢，有利于癌細胞從血管軸心向管壁遷移，腫瘤細胞易停留在管壁上，增加了腫瘤細胞向組織侵襲的機會，從而發生遠處轉移和擴散［17］。2．2．4癌毒為患，傳舍流注癌毒為一種特殊毒邪，在正氣虧虛、臟腑功能失調、氣血瘀滯的基礎上，易受多種致病因素影響，并與痰瘀等邪雜合為病，其性隱匿、多變、兇頑、損正且難消［18］。又因其有蓄毒不留、性深伏、耗散正氣、易于擴散等特點，故癌毒留結可于至虛之處滋生，附而奪精自養，使機體迅速衰弱［15］。正氣虧虛，無力制癌而癌毒愈強，反復損耗正氣，此消彼長，更難恢復;癌毒愈強則更易流竄走注，停積阻隔經絡氣血，釀生痰瘀，轉移而形成新的腫塊;治后取效但仍有癌毒殘留，難以根除，伏于體內尋機萌生而復發［19］。如此往復，機體之精、氣、血、津液等精微物質不斷損耗，上海中醫藥雜志2020年第54卷第2期SH．J．TCM，Vol．54，No．2，Feb．2020各組織器官失于濡養，正氣衰敗，終致病邪猖獗而臟腑皆敗、氣血耗竭之惡病質狀態。2．3誘因。腫瘤的轉移，正虛為內在根本，邪實為必要條件，誘因則是導火索。結直腸癌患者術后本就脾氣虧虛，或為飲食失宜，過食膏脂厚味，脾虛運化無力，造成腸癌的反復;或為起居無節，勞逸失度，如術后未能充分休養而過早參加勞動;或過度勞倦的工作，致使內傷虛損，尤其是脾虛的進一步加重;或憂思氣結，氣郁于內，過思傷脾，脾愈虛結愈重，此消彼長;或冒露風暑，外感于邪(包括放射線、化學物質如煙草以及甲醛、苯等有毒有害的物質)，加重其腸中原本正虛的狀態，邪氣趁機流竄他處，發為轉移。這些誘因打破了機體邪正相持的平衡狀態，伏邪便以此為突破口而爆發。

3中醫對結直腸癌轉移途徑的認識

3．1與絡脈損傷及經絡傳注相關。經絡有運行氣血，聯絡臟腑器官的功能，但也為許多疾病的傳變創造了條件。在各種致病因素的作用下，絡脈調節代謝的功能受到影響，人體內環境穩態失衡，氣血津液運行障礙，導致痰、瘀等代謝產物結聚向癌毒轉化，甚則形成腫瘤［20］。若機體正虛，絡脈繼續損傷，則可經由此處發生轉移。賈小強等［21］認為結直腸癌的起病是由癌毒犯于大腸，絡脈受損病變開始，瘀毒恣行于絡脈一方面促進癌瘤快速生長，另一方面又可傳舍其他臟腑。同時，惡性腫瘤的轉移與經絡循行關系密切。《靈樞•經脈》載:“大腸手陽明之脈……下入缺盆絡肺，下膈屬大腸。……肝足厥陰之脈……其支者，復從肝別貫膈，上注肺。”可見，腸與肝、肺之間，有著經絡直接連接關系，而晚期結直腸癌常見肝、肺轉移，與之相符。3．2與臟腑五行相生相克相關。在某一臟系統中始發的惡性腫瘤，其傳變亦遵循五臟生克規律。有學者從傳變的難易程度提出，相生為易，相克為難，故傳變先從相生臟來傳，再從相惡臟來傳［22］。另有學者依據五行理論創立了預防消化道系統癌癥轉移的“治土護木法”，倡導提前保肝可在治療胃腸道腫瘤的同時減少肝轉移的發生，提高患者的生存率［23］。而所謂的母子傳舍則如結直腸癌出現肺轉移，乘侮傳舍如結直腸癌的肝轉移、腎上腺轉移等。3．3與臟腑不同的生理特性相關。肝臟“體陰而用陽”，肝為“血之府庫”，具有藏血的功能。《素問•五臟生成》載“故人臥血歸于肝”。王冰注釋曰:“肝藏血，心行之，人動則血運于諸經，人靜則血歸于肝藏。何者?肝主血海故也。”血藏于肝，肝內血行必緩，血行緩則有利于癌毒“留著于脈，稽留而不去，息而成積”，這是肝臟容易產生轉移癌灶的重要原因。肺朝百脈，百脈皆可匯聚于肺，通過血脈傳舍，癌毒侵襲肺的幾率較大，而且由于肺葉嬌嫩，素有“嬌臟”“清虛之臟”之稱，邪氣侵之易于患病，故癌灶也易發生于肺臟［21］。

4結直腸癌轉移的中醫理論思路構想

先天腎氣虧虛、遺傳因素等作用使機體易發生結直腸癌，在切除癌灶后又可出現息肉、腺瘤，甚至反復、傳舍;而后天飲食起居失宜及放化療損傷脾胃，則脾胃失于健運，化生精微的功能減弱，機體正氣虧虛，無力固攝，致使癌毒流溢。感受外邪或飲食起居失常作為誘因，也可使隱藏之伏邪復發為患。而絡脈作為人體運行氣血的通道，縱橫交錯、遍布全身，若腸中絡脈損傷則可成為癌毒傳變的通路。痰、瘀、毒邪相互交結，可循經流注傳舍。亦可因五行相生相克傳變及臟腑的生理特性，造成結直腸癌在其進展過程中發生肝轉移及肺轉移。脾虛貫穿結直腸癌復發轉移之始終。脾為生痰之源，脾失健運，其運化水液功能障礙，則易聚濕生痰;氣行則血行，脾氣虛弱，無力推動，血行不暢則易瘀;脾虛無力充養機體，抗邪無力，邪氣蘊蓄不解而為毒。脾虛不但可導致痰、瘀、毒的產生，還使得痰、瘀、毒等病理產物堆積，通過受損之絡脈旁流，造成結直腸癌的復發和轉移。許多臨床試驗表明，以健脾為主的中藥復方對結直腸癌轉移有積極作用。邱佳信教授及其團隊以健脾法為基形成的中藥復方“胃腸安”，在臨床應用中可降低結直腸癌患者1、2年轉移率［24］;延長結直腸癌肝轉移患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)［25］。張彥博等［26］運用健脾解毒方聯合化療治療轉移性結直腸癌患者，可延長患者的PFS與OS。葛少華等［27］研究發現，健脾補腎方可提高結直腸癌肝轉移的療效，改善血清基質金屬蛋白酶(MMP)-9、金屬蛋白酶抑制物(TIMP)-1水平，有助于抑制惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移。在實驗研究方面，中藥復方“胃腸安”可通過抑制血清癌胚抗原(CEA)的濃度，影響Wnt-β-catenin通路中β-catenin及其下游靶基因MMP-7的表達，抑制肝轉移瘤的生長［28］。劉靜等［29］研究發現，健脾復方可顯著降低結直腸癌組織血管內皮生長因子(VEGF)、MMPs及微血管密度(MVD)的表達，可能通過對NF-κB的調控影響環氧合酶-2(COX-2)，在結直腸癌的發生、生長和轉移中影響到多個靶點。李勇敏等［30］研究顯示，健脾消癌方能明顯降低結腸組織中的MMP-9水平，肝組織中的血管緊張素(ANG)、MMP-9水平，以及肺組織中的VEGF水平，改善機體抗腫瘤血管生成的能力。也有研究顯示，健脾中藥能有效改善腫瘤微環境中相關細胞和分子的功能，具有逆轉腫瘤免疫逃逸的潛能［8］。•8•綜上，我們提出結直腸癌轉移的中醫理論構想:在結直腸癌的復發轉移中，正氣虧虛(尤其是脾虛)是內在根本，癌毒內結(痰、瘀、毒、潛伏下來的致病因子)是必要條件，經絡傳注是主要途徑，誘因則可成為導火索，最終造成癌毒沿大腸與其他臟腑的絡屬聯系，或五行相生相克的傳變規律，在經絡之間、臟腑之間、經絡臟腑之間傳舍。因此防治結直腸癌侵襲轉移當以健脾為主，結合各種祛邪手段(化痰、軟堅、解毒、化瘀等)，修復受損之絡脈。

5展望

目前現代醫學對結直腸癌的認識已經深入到分子基因水平，但對結直腸癌轉移機制尚不十分清楚，研究多集中在微觀領域如與轉移相關的基因、miRNAs、上皮-間質轉化、腫瘤干細胞、微環境等。本文從中醫對結直腸癌轉移的認識著手，探討其中醫病因病機，厘清中醫診療思路，不僅是希望為已經出現復發轉移的結直腸癌患者提供治療思路，更重要的是對可能出現復發轉移的潛在病患提供防治法則，從而體現中醫“治病求本”和“既病防變”的治未病理念。今后，可進行多中心、大樣本的動態跟蹤，收集結直腸癌患者的臨床資料，包括一般信息資料(性別、年齡、家族史等)、手術部位、分期、基因檢測、中醫四診變化、中西醫治療等，尋找出現復發轉移與上述資料及中醫證型改變、用藥調整之間的關系。運用現代科研技術，多層次、多途徑、多環節(包括與轉移相關的基因、通路、血管生成、組織浸潤、免疫環境等)，系統全面地闡明上述結直腸癌侵襲轉移的中醫構想，深入挖掘結直腸癌轉移的本質，充實病因病機理論，為有效防治轉移性結直腸癌提供科學依據。

作者:林怡 陶麗 單位:上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科