IVD企業醫學參考系統應用思考

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摘要：基于量值溯源的參考系統是檢驗醫學領域重要的研究課題，也是體外診斷產品（ivd）企業提升產品質量和影響力的重要研究方向。檢測結果的準確性和可靠性是臨床科學診斷、治療、預防疾病的重要保障。文章從IVD企業的角度對醫學參考系統的基礎情況和分類進行簡要的闡述，從參考測量程序、參考物質、一致化研究3個方面介紹了參考系統在中國IVD企業中的應用；對目前參考方法和參考物質數量無法滿足企業和臨床應用需求、IVD行業對量值溯源和標準化的理解還不夠完善、可提供參考測量服務的實驗室網絡缺乏等方面的問題進行歸納，期望為檢驗醫學參考系統相關研究者提供參考。

關鍵詞：檢驗醫學；體外診斷產品；參考系統；量值溯源

在“精準醫療”時代，檢驗結果的準確性越來越受到臨床檢驗機構的重視。作為實現精準檢測重要載體的體外診斷產品（invitrodiagnosticproduct，IVD）扮演著不可替代的角色。實現測量結果的準確性，最好的方式就是建立和保證檢驗結果的溯源性。實現溯源性的根本目的是追求患者樣本檢測結果的可靠性，實驗室只有使用具有溯源性的檢測系統，才能使檢測結果可溯源。臨床檢驗結果的準確，就是要保證檢測結果在時間和空間上都具有可比性，因此作為量值溯源鏈中起承上啟下作用的IVD企業應按照ISO17511的要求，保證校準品的定值具有計量溯源性[1]。

1我國檢驗醫學量值溯源概況

量值溯源就是通過一條具有規定不確定度的比較鏈，使測量結果能與國家或國際標準聯系起來[2-3]。臨床檢驗結果的準確性主要通過校準實現量值溯源，而溯源的源頭通常被稱為參考系統。

1.1參考系統概況

參考系統是醫學檢驗結果量值溯源的基礎，包括參考測量程序、參考物質、從事參考測量的實驗室等[3]。參考測量程序指經過全面分析研究的測量程序，其產生的值具有與預期用途相稱的測量不確定度，尤其是在評價測量同一被測量的其他測量程序的正確度和鑒定參考物質時。參考物質通常指有證參考物質（certifiedreferencematerial，CRM），即附有證書的參考物質，其1種或多種特性值通過建立了溯源性的程序確定，使之可溯源到能精確復現該特性值的測量單位，其每種有證的特性值都附有給定置信水平的不確定度，在計量學領域也稱標準物質[3-4]。參考測量實驗室指實施參考測量程序并提供帶有規定不確定度結果的實驗室。需指出的是，無論IVD企業采用何種方式建立參考系統，都必須是儀器、試劑盒、校準品組成的完整檢測系統[2]。參考方法是參考系統的關鍵組成部分，參考方法的建立也是參考系統建立的第1步，因為相當一部分的參考物質由參考方法定值，所以參考實驗室是運行參考方法的實驗室[3-5]。

1.2我國IVD企業相關認可情況

2005年，我國IVD企業開始建立醫學參考實驗室，從事參考方法建立、標準物質研制、國際標準物質賦值等工作。2007年，中國合格評定國家認可委員會（ChinaNationalAccreditationServiceforConformityAssessment，CNAS）與中國計量科學研究院、國家衛生健康委員會臨床檢驗中心聯合成立了全國臨床醫學計量技術委員會，旨在推動我國檢驗醫學量值溯源事業的發展。CNAS于2012年開展醫學參考實驗室認可（ISO/IEC17025和ISO15195聯合認可）工作，作為ISO/IEC17025校準實驗室認可的一個特殊領域納入國際實驗室認可合作組織互認體系，在全球范圍內實現結果互認。在此機遇下，我國醫學參考實驗室進入快速發展期[5]。截至目前，我國獲得CNAS認可的企業醫學參考實驗室共有8家（表1），認可項目有95項，主要集中在酶學和底物類，非肽激素類和電解質是近年來的研究熱點。

1.3我國IVD企業參加國際參考實驗室室間質量評價情況

2003年，由國際臨床化學和檢驗醫學聯合會主辦，德國臨床化學和實驗室協會承辦的國際參考實驗室室間質量評價[6]為全球的醫學參考實驗室提供了展示其參考測量能力的權威平臺，也是國際臨床化學與檢驗醫學領域公認的最高水平的質量評價活動，堪稱衡量參考實驗室技術水平的金標準。隨著我國醫學參考系統的發展，參加國際參考實驗室室間質量評價的中國IVD企業參考實驗室從2008年的4家20個項目逐步發展到2018年的20家216個項目，見表2。國際參考實驗室室間質量評價涉及的項目必須是國際檢驗醫學溯源性聯合委員會（theJointCommitteeonTraceabilityonLaboratoryMedicine，JCTLM）推薦的參考測量程序，截至目前，包括代謝物類（9個）、電解質類（6個）、酶類（7個）、激素類（10個）、藥物類（3個）、總蛋白、血紅蛋白、糖化血紅蛋白和25-羥基維生素D3，共計39項。以邁克生物為例，2018年參加的國際參考實驗室室間質量評價項目共30個，在上述9個領域均有分布。1.4JCTLM服務實驗室JCTLM是由國際計量學會、國際臨床化學和檢驗醫學聯合會、國際實驗室認可組織聯合成立的，致力于向全球公布滿足其相關技術要求的國際參考物質、參考測量程序和參考測量實驗室。根據JCTLM程序要求，通過國際實驗室認可組織互認框架下認可機構的ISO/IEC17025和ISO15195認可是醫學參考測量實驗室進入其實驗室列表的必要條件之一。截至2020年1月，我國有8家機構的86個項目進入JCTLM的參考服務列表，其中3家為企業參考實驗室，邁克生物和美康生物均各有14項，分布在酶學、代謝物和底物、非肽激素、蛋白質（含糖化血紅蛋白）和電解質領域，邁瑞醫療有7個酶學項目進入列表。見表3。

2我國IVD企業參考系統的應用

目前，醫學實驗室普遍使用商品化試劑或方法，檢驗結果質量的主要責任者是檢測系統（儀器、試劑）的制造者和使用者（臨床檢驗中心、實驗醫學科、第三方檢驗機構等）[7]，已達成的廣泛共識是：IVD企業應建立檢測系統的溯源性，保證其提供的檢測系統能給出準確的結果，臨床實驗室應驗證其所用檢測系統的準確性。

2.1參考測量程序的應用

目前，經JCTLM推薦的參考測量程序有50多項，主要集中在基于紫外分光光度法的生化領域，酶學參考方法的研究自建立初開始，在8家獲得CNAS認可的企業參考實驗室中，有7家獲得了7個酶學項目的認可，蛋白質和代謝底物類有4個實驗室獲得認可。基于高效液相色譜串聯質譜法的免疫類項目是近年的研究熱點，有多個實驗室已經開展激素、甲狀腺功能、藥物代謝項目的參考方法的研究。臨檢類血細胞參考方法的研究是基于庫爾特原理、紫外分光光度法、微比容離心法、流式細胞術等技術開展的全血細胞計數。數字聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction，PCR）是一種新的核酸檢測和定量方法，借助微液滴或微坑，通過單個模板分子的PCR擴增，可實現不依賴于標準曲線和參照樣本的準確、絕對定量。在醫學量值溯源中被稱為決定性方法[8]，在腫瘤個體化診療、基因表達分析、無創產前檢查、環境微生物檢測等領域都有著廣泛的應用[9]。此項技術目前處于研究階段，相信在不遠的將來會被推薦為參考測量程序。見表4。IVD企業可依托建立的參考測量程序，構建從國際單位制（SI）—參考實驗室—臨床實驗室不間斷的量值溯源鏈，將IVD的檢測結果溯源至國家或國際標準，從而確保檢測結果的準確性，最終實現臨床檢驗結果的互認[10]。

2.2參考物質的應用

全球可以提供檢驗醫學參考物質的機構主要有：英國國家生物制品檢定所、美國國家標準與技術研究院、我國國家衛生健康委臨床檢驗中心、中國計量科學研究院、中國食品藥品檢定研究院等。由于定值方式和溯源等級的不同，導致參考物質的正確度和不確定度不盡相同。目前，參考物質已被廣泛應用于IVD企業產品準確性和質量控制環節，與參考測量程序相比，由于參考物質使用起來比參考方法更為便捷，所以在數量和領域上均有明顯的優勢。使用者可根據標準物質說明書將標準物質的值傳遞到各自的檢測系統中，或用來評價各檢測系統的準確性，最終保證檢測結果的準確性。

2.3一致化的研究與進展

臨床檢驗有上千種分析項目，并不是所有的項目都有參考系統。臨床實驗室的檢測結果必須能夠有效地作為診療決策的依據，而與檢測系統、檢測時間和地點都無關的測量結果對于臨床判斷有著極高的價值。臨床實驗室間統一結果的關鍵是建立可接受的溯源性。雖然有多個不同組織從不同層次致力于提高不同實驗室間檢測結果的一致性，但仍需一個全球性的機構來統籌規劃并推進該項工作?；诖?，2014年2月，美國臨床化學協會與其他國際組織共同創建了臨床實驗室檢驗結果一致性國際聯盟（theInternationalConsortiumforHarmonizationofClinicalLaboratoryResults，ICHCLR）[11]。近年來，我國越來越多的IVD企業加入到了國際一致化研究組織中，在地區性、種族間、跨時空中尋求檢測結果的一致性和可靠性。邁克生物和邁瑞醫療于2015年參加了由國際臨床化學和檢驗醫學聯合會組織的甲狀腺激素國際溯源和檢測一致性系列研究[12]，主導實驗室是比利時根特大學，目前已完成3個階段的研究工作，具體研究成果已由主導方。

3分析與思考

在過去的十多年間，雖然我國IVD企業參考系統已有較大的發展，但是與歐美等發達國家相比仍存在一定的差距。

3.1IVD企業對量值溯源與標準化的認識不足

據統計，我國IVD企業有2000家左右，但一方面由于技術和能力的限制，量值溯源前期投入高、對人員的專業程度要求高，所以僅有少數企業建立了參考實驗室，進行參考方法和參考物質的研發，將產品溯源至參考系統；另一方面，終端用戶對量值溯源的認識匱乏，導致部分企業對量值溯源不重視。隨著國家持續關注溯源工作，IVD企業開始對用戶進行量值溯源相關知識的培訓[1，3]，以共同推進醫學量值溯源的發展。

3.2參考方法和參考物質不能滿足需求

目前，JCTLM已與醫學檢驗相關的參考方法約50項，參考物質200余種，而醫療機構的檢測項目有近2000項，所以并不是所有的檢測項目都有標準物質，且有些標準物質無法及時獲得，不能滿足IVD企業建立參考系統對參考物質的需求，尤其是對有證參考物質的需求，從而影響了醫學量值溯源的發展。

3.3提供量值溯源服務的網絡機構缺乏

我國從事檢驗醫學量值溯源的實驗室有幾十家，在數量上占有絕對優勢，但是因機制不完善，導致實驗室間無法進行高效協同研究，沒有形成完整的參考實驗室網絡，無法真正發揮其在醫學量值溯源和標準化工作中的關鍵作用。美國在上世紀80年代已有成熟的膽固醇參考實驗室網絡，歐洲則在上世紀90年代就已開始進行糖化血紅蛋白檢測的標準化研究[13]，而我國尚無成熟的參考實驗室網絡。因我國目前還沒有糖化血紅蛋白參考實驗室網絡，所以我國IVD企業該產品上市，就必須獲得國際機構的認證。綜上所述，IVD的量值溯源，就企業自身而言，關系著產品質量是否具有競爭力；對用戶端而言，關系到產品是否具有良好的用戶體驗和準確可靠的檢測結果。企業和檢驗機構是量值溯源的直接參與者，但具體落實量值溯源工作，企業的責任會更多一些。只有為用戶提供具有溯源性的檢測系統，才能得到準確的臨床檢測結果；只有不斷提高對量值溯源和標準化的認識，才能不斷推進參考系統的發展。為此，我們要有深刻的認識——量值溯源工作任重而道遠。

作者：唐利萍 劉明錦 劉冠財 鄢中華 蔡華 楊濤 孫可其 單位：邁克生物股份有限公司參考系統部