IVD企業(yè)醫(yī)學(xué)參考系統(tǒng)應(yīng)用思考
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摘要：基于量值溯源的參考系統(tǒng)是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的研究課題，也是體外診斷產(chǎn)品（ivd）企業(yè)提升產(chǎn)品質(zhì)量和影響力的重要研究方向。檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性是臨床科學(xué)診斷、治療、預(yù)防疾病的重要保障。文章從IVD企業(yè)的角度對醫(yī)學(xué)參考系統(tǒng)的基礎(chǔ)情況和分類進(jìn)行簡要的闡述，從參考測量程序、參考物質(zhì)、一致化研究3個(gè)方面介紹了參考系統(tǒng)在中國IVD企業(yè)中的應(yīng)用；對目前參考方法和參考物質(zhì)數(shù)量無法滿足企業(yè)和臨床應(yīng)用需求、IVD行業(yè)對量值溯源和標(biāo)準(zhǔn)化的理解還不夠完善、可提供參考測量服務(wù)的實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)缺乏等方面的問題進(jìn)行歸納，期望為檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)參考系統(tǒng)相關(guān)研究者提供參考。
關(guān)鍵詞：檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)；體外診斷產(chǎn)品；參考系統(tǒng)；量值溯源
在“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代，檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性越來越受到臨床檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的重視。作為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)檢測重要載體的體外診斷產(chǎn)品（invitrodiagnosticproduct，IVD）扮演著不可替代的角色。實(shí)現(xiàn)測量結(jié)果的準(zhǔn)確性，最好的方式就是建立和保證檢驗(yàn)結(jié)果的溯源性。實(shí)現(xiàn)溯源性的根本目的是追求患者樣本檢測結(jié)果的可靠性，實(shí)驗(yàn)室只有使用具有溯源性的檢測系統(tǒng)，才能使檢測結(jié)果可溯源。臨床檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確，就是要保證檢測結(jié)果在時(shí)間和空間上都具有可比性，因此作為量值溯源鏈中起承上啟下作用的IVD企業(yè)應(yīng)按照ISO17511的要求，保證校準(zhǔn)品的定值具有計(jì)量溯源性[1]。
1我國檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)量值溯源概況
量值溯源就是通過一條具有規(guī)定不確定度的比較鏈，使測量結(jié)果能與國家或國際標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)系起來[2-3]。臨床檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性主要通過校準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)量值溯源，而溯源的源頭通常被稱為參考系統(tǒng)。
1.1參考系統(tǒng)概況
參考系統(tǒng)是醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果量值溯源的基礎(chǔ)，包括參考測量程序、參考物質(zhì)、從事參考測量的實(shí)驗(yàn)室等[3]。參考測量程序指經(jīng)過全面分析研究的測量程序，其產(chǎn)生的值具有與預(yù)期用途相稱的測量不確定度，尤其是在評價(jià)測量同一被測量的其他測量程序的正確度和鑒定參考物質(zhì)時(shí)。參考物質(zhì)通常指有證參考物質(zhì)（certifiedreferencematerial，CRM），即附有證書的參考物質(zhì)，其1種或多種特性值通過建立了溯源性的程序確定，使之可溯源到能精確復(fù)現(xiàn)該特性值的測量單位，其每種有證的特性值都附有給定置信水平的不確定度，在計(jì)量學(xué)領(lǐng)域也稱標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)[3-4]。參考測量實(shí)驗(yàn)室指實(shí)施參考測量程序并提供帶有規(guī)定不確定度結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室。需指出的是，無論IVD企業(yè)采用何種方式建立參考系統(tǒng)，都必須是儀器、試劑盒、校準(zhǔn)品組成的完整檢測系統(tǒng)[2]。參考方法是參考系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，參考方法的建立也是參考系統(tǒng)建立的第1步，因?yàn)橄喈?dāng)一部分的參考物質(zhì)由參考方法定值，所以參考實(shí)驗(yàn)室是運(yùn)行參考方法的實(shí)驗(yàn)室[3-5]。
1.2我國IVD企業(yè)相關(guān)認(rèn)可情況
2005年，我國IVD企業(yè)開始建立醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室，從事參考方法建立、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制、國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)賦值等工作。2007年，中國合格評定國家認(rèn)可委員會（ChinaNationalAccreditationServiceforConformityAssessment，CNAS）與中國計(jì)量科學(xué)研究院、國家衛(wèi)生健康委員會臨床檢驗(yàn)中心聯(lián)合成立了全國臨床醫(yī)學(xué)計(jì)量技術(shù)委員會，旨在推動我國檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)量值溯源事業(yè)的發(fā)展。CNAS于2012年開展醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可（ISO/IEC17025和ISO15195聯(lián)合認(rèn)可）工作，作為ISO/IEC17025校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可的一個(gè)特殊領(lǐng)域納入國際實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可合作組織互認(rèn)體系，在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)結(jié)果互認(rèn)。在此機(jī)遇下，我國醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入快速發(fā)展期[5]。截至目前，我國獲得CNAS認(rèn)可的企業(yè)醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室共有8家（表1），認(rèn)可項(xiàng)目有95項(xiàng)，主要集中在酶學(xué)和底物類，非肽激素類和電解質(zhì)是近年來的研究熱點(diǎn)。
1.3我國IVD企業(yè)參加國際參考實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)情況
2003年，由國際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會主辦，德國臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室協(xié)會承辦的國際參考實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)[6]為全球的醫(yī)學(xué)參考實(shí)驗(yàn)室提供了展示其參考測量能力的權(quán)威平臺，也是國際臨床化學(xué)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的最高水平的質(zhì)量評價(jià)活動，堪稱衡量參考實(shí)驗(yàn)室技術(shù)水平的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著我國醫(yī)學(xué)參考系統(tǒng)的發(fā)展，參加國際參考實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)的中國IVD企業(yè)參考實(shí)驗(yàn)室從2008年的4家20個(gè)項(xiàng)目逐步發(fā)展到2018年的20家216個(gè)項(xiàng)目，見表2。國際參考實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)涉及的項(xiàng)目必須是國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)溯源性聯(lián)合委員會（theJointCommitteeonTraceabilityonLaboratoryMedicine，JCTLM）推薦的參考測量程序，截至目前，包括代謝物類（9個(gè)）、電解質(zhì)類（6個(gè)）、酶類（7個(gè)）、激素類（10個(gè)）、藥物類（3個(gè)）、總蛋白、血紅蛋白、糖化血紅蛋白和25-羥基維生素D3，共計(jì)39項(xiàng)。以邁克生物為例，2018年參加的國際參考實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評價(jià)項(xiàng)目共30個(gè)，在上述9個(gè)領(lǐng)域均有分布。1.4JCTLM服務(wù)實(shí)驗(yàn)室JCTLM是由國際計(jì)量學(xué)會、國際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會、國際實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可組織聯(lián)合成立的，致力于向全球公布滿足其相關(guān)技術(shù)要求的國際參考物質(zhì)、參考測量程序和參考測量實(shí)驗(yàn)室。根據(jù)JCTLM程序要求，通過國際實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可組織互認(rèn)框架下認(rèn)可機(jī)構(gòu)的ISO/IEC17025和ISO15195認(rèn)可是醫(yī)學(xué)參考測量實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入其實(shí)驗(yàn)室列表的必要條件之一。截至2020年1月，我國有8家機(jī)構(gòu)的86個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入JCTLM的參考服務(wù)列表，其中3家為企業(yè)參考實(shí)驗(yàn)室，邁克生物和美康生物均各有14項(xiàng)，分布在酶學(xué)、代謝物和底物、非肽激素、蛋白質(zhì)（含糖化血紅蛋白）和電解質(zhì)領(lǐng)域，邁瑞醫(yī)療有7個(gè)酶學(xué)項(xiàng)目進(jìn)入列表。見表3。
2我國IVD企業(yè)參考系統(tǒng)的應(yīng)用
目前，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室普遍使用商品化試劑或方法，檢驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量的主要責(zé)任者是檢測系統(tǒng)（儀器、試劑）的制造者和使用者（臨床檢驗(yàn)中心、實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科、第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)等）[7]，已達(dá)成的廣泛共識是：IVD企業(yè)應(yīng)建立檢測系統(tǒng)的溯源性，保證其提供的檢測系統(tǒng)能給出準(zhǔn)確的結(jié)果，臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)驗(yàn)證其所用檢測系統(tǒng)的準(zhǔn)確性。
2.1參考測量程序的應(yīng)用
目前，經(jīng)JCTLM推薦的參考測量程序有50多項(xiàng)，主要集中在基于紫外分光光度法的生化領(lǐng)域，酶學(xué)參考方法的研究自建立初開始，在8家獲得CNAS認(rèn)可的企業(yè)參考實(shí)驗(yàn)室中，有7家獲得了7個(gè)酶學(xué)項(xiàng)目的認(rèn)可，蛋白質(zhì)和代謝底物類有4個(gè)實(shí)驗(yàn)室獲得認(rèn)可?；诟咝б合嗌V串聯(lián)質(zhì)譜法的免疫類項(xiàng)目是近年的研究熱點(diǎn)，有多個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)開展激素、甲狀腺功能、藥物代謝項(xiàng)目的參考方法的研究。臨檢類血細(xì)胞參考方法的研究是基于庫爾特原理、紫外分光光度法、微比容離心法、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)開展的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechainreaction，PCR）是一種新的核酸檢測和定量方法，借助微液滴或微坑，通過單個(gè)模板分子的PCR擴(kuò)增，可實(shí)現(xiàn)不依賴于標(biāo)準(zhǔn)曲線和參照樣本的準(zhǔn)確、絕對定量。在醫(yī)學(xué)量值溯源中被稱為決定性方法[8]，在腫瘤個(gè)體化診療、基因表達(dá)分析、無創(chuàng)產(chǎn)前檢查、環(huán)境微生物檢測等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用[9]。此項(xiàng)技術(shù)目前處于研究階段，相信在不遠(yuǎn)的將來會被推薦為參考測量程序。見表4。IVD企業(yè)可依托建立的參考測量程序，構(gòu)建從國際單位制（SI）—參考實(shí)驗(yàn)室—臨床實(shí)驗(yàn)室不間斷的量值溯源鏈，將IVD的檢測結(jié)果溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)，從而確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，最終實(shí)現(xiàn)臨床檢驗(yàn)結(jié)果的互認(rèn)[10]。
2.2參考物質(zhì)的應(yīng)用
全球可以提供檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)參考物質(zhì)的機(jī)構(gòu)主要有：英國國家生物制品檢定所、美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院、我國國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心、中國計(jì)量科學(xué)研究院、中國食品藥品檢定研究院等。由于定值方式和溯源等級的不同，導(dǎo)致參考物質(zhì)的正確度和不確定度不盡相同。目前，參考物質(zhì)已被廣泛應(yīng)用于IVD企業(yè)產(chǎn)品準(zhǔn)確性和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，與參考測量程序相比，由于參考物質(zhì)使用起來比參考方法更為便捷，所以在數(shù)量和領(lǐng)域上均有明顯的優(yōu)勢。使用者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)說明書將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的值傳遞到各自的檢測系統(tǒng)中，或用來評價(jià)各檢測系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，最終保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。
2.3一致化的研究與進(jìn)展
臨床檢驗(yàn)有上千種分析項(xiàng)目，并不是所有的項(xiàng)目都有參考系統(tǒng)。臨床實(shí)驗(yàn)室的檢測結(jié)果必須能夠有效地作為診療決策的依據(jù)，而與檢測系統(tǒng)、檢測時(shí)間和地點(diǎn)都無關(guān)的測量結(jié)果對于臨床判斷有著極高的價(jià)值。臨床實(shí)驗(yàn)室間統(tǒng)一結(jié)果的關(guān)鍵是建立可接受的溯源性。雖然有多個(gè)不同組織從不同層次致力于提高不同實(shí)驗(yàn)室間檢測結(jié)果的一致性，但仍需一個(gè)全球性的機(jī)構(gòu)來統(tǒng)籌規(guī)劃并推進(jìn)該項(xiàng)工作。基于此，2014年2月，美國臨床化學(xué)協(xié)會與其他國際組織共同創(chuàng)建了臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果一致性國際聯(lián)盟（theInternationalConsortiumforHarmonizationofClinicalLaboratoryResults，ICHCLR）[11]。近年來，我國越來越多的IVD企業(yè)加入到了國際一致化研究組織中，在地區(qū)性、種族間、跨時(shí)空中尋求檢測結(jié)果的一致性和可靠性。邁克生物和邁瑞醫(yī)療于2015年參加了由國際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會組織的甲狀腺激素國際溯源和檢測一致性系列研究[12]，主導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室是比利時(shí)根特大學(xué)，目前已完成3個(gè)階段的研究工作，具體研究成果已由主導(dǎo)方。
3分析與思考
在過去的十多年間，雖然我國IVD企業(yè)參考系統(tǒng)已有較大的發(fā)展，但是與歐美等發(fā)達(dá)國家相比仍存在一定的差距。
3.1IVD企業(yè)對量值溯源與標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)識不足
據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國IVD企業(yè)有2000家左右，但一方面由于技術(shù)和能力的限制，量值溯源前期投入高、對人員的專業(yè)程度要求高，所以僅有少數(shù)企業(yè)建立了參考實(shí)驗(yàn)室，進(jìn)行參考方法和參考物質(zhì)的研發(fā)，將產(chǎn)品溯源至參考系統(tǒng)；另一方面，終端用戶對量值溯源的認(rèn)識匱乏，導(dǎo)致部分企業(yè)對量值溯源不重視。隨著國家持續(xù)關(guān)注溯源工作，IVD企業(yè)開始對用戶進(jìn)行量值溯源相關(guān)知識的培訓(xùn)[1，3]，以共同推進(jìn)醫(yī)學(xué)量值溯源的發(fā)展。
3.2參考方法和參考物質(zhì)不能滿足需求
目前，JCTLM已與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)相關(guān)的參考方法約50項(xiàng)，參考物質(zhì)200余種，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢測項(xiàng)目有近2000項(xiàng)，所以并不是所有的檢測項(xiàng)目都有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，且有些標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)無法及時(shí)獲得，不能滿足IVD企業(yè)建立參考系統(tǒng)對參考物質(zhì)的需求，尤其是對有證參考物質(zhì)的需求，從而影響了醫(yī)學(xué)量值溯源的發(fā)展。
3.3提供量值溯源服務(wù)的網(wǎng)絡(luò)機(jī)構(gòu)缺乏
我國從事檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)量值溯源的實(shí)驗(yàn)室有幾十家，在數(shù)量上占有絕對優(yōu)勢，但是因機(jī)制不完善，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室間無法進(jìn)行高效協(xié)同研究，沒有形成完整的參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，無法真正發(fā)揮其在醫(yī)學(xué)量值溯源和標(biāo)準(zhǔn)化工作中的關(guān)鍵作用。美國在上世紀(jì)80年代已有成熟的膽固醇參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，歐洲則在上世紀(jì)90年代就已開始進(jìn)行糖化血紅蛋白檢測的標(biāo)準(zhǔn)化研究[13]，而我國尚無成熟的參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)。因我國目前還沒有糖化血紅蛋白參考實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，所以我國IVD企業(yè)該產(chǎn)品上市，就必須獲得國際機(jī)構(gòu)的認(rèn)證。綜上所述，IVD的量值溯源，就企業(yè)自身而言，關(guān)系著產(chǎn)品質(zhì)量是否具有競爭力；對用戶端而言，關(guān)系到產(chǎn)品是否具有良好的用戶體驗(yàn)和準(zhǔn)確可靠的檢測結(jié)果。企業(yè)和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)是量值溯源的直接參與者，但具體落實(shí)量值溯源工作，企業(yè)的責(zé)任會更多一些。只有為用戶提供具有溯源性的檢測系統(tǒng)，才能得到準(zhǔn)確的臨床檢測結(jié)果；只有不斷提高對量值溯源和標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)識，才能不斷推進(jìn)參考系統(tǒng)的發(fā)展。為此，我們要有深刻的認(rèn)識——量值溯源工作任重而道遠(yuǎn)。
作者：唐利萍 劉明錦 劉冠財(cái) 鄢中華 蔡華 楊濤 孫可其 單位：邁克生物股份有限公司參考系統(tǒng)部