視神經炎伴病毒感染患兒的藥學監護

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［摘要］目的:探討臨床藥師在視神經炎伴病毒感染患兒治療中的作用，為兒童視神經炎治療中的藥物選用提供參考。方法:臨床藥師運用藥學專業知識和最新的臨床研究證據，參與1例視神經炎伴病毒感染患兒的藥學監護實踐，協助臨床調整治療方案，并對患兒家屬進行用藥教育。結果:通過臨床藥師的藥學監護實踐，臨床醫師及時合理地調整用藥方案，改變了不合理的用藥習慣，保障了患兒用藥安全。患兒經過治療，病情好轉出院。結論:臨床藥師實施藥學監護，可優化藥物治療方案，促進激素及抗病毒藥物等在兒童病毒感染誘發相關視神經炎治療中的合理應用。

［關鍵詞］臨床藥師;兒童;病毒感染;視神經炎;藥學服務

1病例資料

患兒男，5歲6個月，體質量27kg。2周前無明顯誘因出現頭暈，病初無頭痛，無視物模糊，無嘔吐、腹瀉，無發熱，無意識障礙等，數小時后患兒訴視物模糊，頭暈好轉，不伴頭痛及意識障礙，對話應答正常，走路正常，無發熱、嘔吐，家屬當時未予重視。之后患兒仍反復訴視物模糊，無明顯好轉并加重。第10天至當地眼科醫院就診，行相關眼科檢查示:雙眼視乳頭水腫、隆起，正常生理凹陷變淺，雙眼黃斑區視網膜形態結構未見明顯異常。眼科醫院未予特殊治療。家屬又至當地縣人民醫院就診，完善頭顱MRI示:兩側腦室旁異常信號，考慮脫髓鞘病變可能，予以青霉素(劑量不詳)及地塞米松(5mg，qd，ivgtt)治療3d，治療效果不理想，隨即轉院就診。完善視覺誘發電位(VEP)示:雙眼分別閃光刺激，右側P100潛伏期延長，雙側波形分化及重復性尚可。入院查體:體溫(T)36.2℃，心率(HR)100次/分，呼吸頻率(RR)22次/分，血壓(BP)112/60mmHg。患兒一般狀況良好，精神一般，呼吸平穩。雙側瞳孔等大等圓，雙側對光反射(+)。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心音有力，律齊。雙側巴氏征(－)，無感覺、運動障礙，全身淺表淋巴結未及腫大，無大小便失禁。入院診斷:視神經炎。

2治療過程及藥學監護

患兒住院共17d，入院前完善相關眼底檢查、VEP、三大常規、腰椎穿刺、肝腎功、大腦和眼眶磁共振成像等。入院期間予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液250mg，q12h［約20mg/(kg•d)］靜脈滴注沖擊治療，每3d劑量減半;靜脈滴注丙種球蛋白(IVIG)1g/(kg•d)，連用2d;甘露醇0.5g/kg，q12h(6月13－18日)至0.5g/kg，qd(6月19－21日)用于減輕視乳頭水腫。住院第3天，EBV抗體檢查顯示EBV-CA-IgG及EBV-NA陽性，提示EBV感染，請臨床藥師會診制定抗病毒治療方案。藥師建議不啟用抗病毒藥物治療。第12天，回報單純皰疹病毒(HSV)IgG陽性，IgM弱陽性，藥師建議啟用阿昔洛韋(ACV)注射液抗HSV感染，劑量10mg/kg，ivgtt，q8h，連用5d。另外，在患兒住院期間，輔以營養神經藥物支持治療。治療期間監測患兒心功能、血壓、腎功能等。經過17d的住院治療，患兒從視近物模糊不清到視近物明顯好轉，約10m內視物可，無感覺、運動等障礙，無發熱、嘔吐、頭暈、頭痛等，胃納可，睡眠可，大小便正常，患兒病情好轉予以出院。出院帶藥:甲潑尼龍片24mg/d，qd口服(建議服藥時間:早晨8點)，阿昔洛韋片每次0.2g，每天5次(白天間隔4h)口服。

2.1視神經炎的治療

2.1.1視神經炎的類型及發病特點

［2］目前，視神經炎的分型大體包括特發性視神經炎、感染性和感染相關性視神經炎、自身免疫性視神經病以及其他無法歸類的視神經炎四大類。其中，特發性視神經炎又包括以下三種:(1)特發性脫髓鞘性視神經炎(IDON)，亦稱經典多發性硬化相關性視神經炎(MS-ON)，特點為20～50歲人群居多，男女比例為1∶3，大多單眼起病，部分患者眼部移動伴隨疼痛;(2)視神經脊髓炎相關性視神經炎(NMO-ON)，特點為雙眼同時或相繼發生，有迅速而嚴重的視力下降，部分出現視乳頭水腫，預后差;(3)其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎，特點為雙眼同時發生，伴視乳頭水腫，預后好。而感染性和感染相關性視神經炎中病毒感染可以作為特發性ON的誘發因素，因此感染相關性視神經炎在概念和分類上與IDON有重疊之處，有待今后大規模病例研究進一步明確。病毒感染亦是兒童罹患ON的主要誘因，根據該患兒發病特點，可以判斷為由病毒感染誘發的其他中樞神經系統脫髓鞘疾病相關性視神經炎。ON通常是單眼起病，而在大約10%的病例中，雙眼會出現癥狀。流行病學調查結果表明雙側視神經炎更常見于12～＜15歲的兒童，更常見于亞洲及南非黑人患者［3］。兒童以特發性ON為最常見的病因類型，并伴隨視神經乳頭炎為主要臨床特征，大多數視神經炎患兒在就診時視力下降更嚴重，但其視力結局良好，僅約20%的患兒將持續存在視功能的受損［4］。

2.1.2視神經炎治療方案分析

患兒入院視神經炎診斷明確，腰椎穿刺不是視神經炎必要的診斷性試驗，但應考慮用于非典型病例患者(例如有雙眼表現，年齡＜15歲或有提示感染癥狀的患者)。住院當天行腰椎穿刺檢查:(1)腦脊液(CSF)無色，清澈，無凝固物，無紅細胞，WBC1×106/L。CSF-IgG3.96mg/L，CSF-IgA2.95mg/L，CSF-IgM0.54mg/L。(2)CSF體液蛋白定量517.30mg/L，腺苷脫氨酶2U/L，體液糖定量3.60mmol/L，體液氯化物116.00mmol/L。(3)CSF涂片細菌、真菌、隱球菌未找到。(4)其他:血常規、CRP、PCT正常，不考慮細菌感染及真菌感染。目前皮質類固醇藥物是非感染性視神經炎急性期治療的首選用藥［2］。有研究證實口服治療可能對急性視神經炎的短期或長期視功能結果無影響，并可能增加復發風險，因而不推薦口服潑尼松作為初始治療［5］。同時，一些證據表明靜脈用皮質類固醇藥物能延遲MS的發病，并在一定程度上促進視功能的恢復［6］。考慮該患兒的疾病特點，結合國內患者的臨床特點，參考歐洲神經病學會、中國視神經脊髓炎診斷治療指南以及國外關于NMO治療的權威性述評，在考慮所有可能的獲益和風險之后，決定予以靜脈使用類固醇，控制視神經炎的發作。啟用常規劑量的甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液2mg/(kg•d)靜脈滴注(6.10～6.12)。第2天眼科會診，查體雙眼視神經乳頭邊界模糊，視乳頭周圍血管見充血，診斷為視乳頭炎。同意目前采取的全身激素治療方案。入院第4天，患兒視物較前稍好轉，1m內視物尚可，視遠物仍然模糊不清，小劑量激素治療效果不理想。第5天頭顱MRA示雙側視神經異常信號，視神經炎可能，頭顱MRA未見明顯異常。考慮到兒童發生MS的風險更低，故對成人治療方案進行一些調整是合理的。有個案報道激素減量過快會導致兒童視力下降并復發［7］。因此，相較成人ON的激素治療方案，臨床采用了較慢的激素減量速度。患兒入院第4天，臨床啟用大劑量激素沖擊治療，封閉免疫。甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液聯合IVIG后，激素逐漸減量直至出院后換為口服甲潑尼龍片。在啟用大劑量激素沖擊免疫治療的同時，啟用了IVIG。治療共識以及Uptodate推薦，IVIG用于糖皮質激素治療無效的少數患者。因此，該治療案例IVIG的啟用以及啟用時機有待考究，對于IVIG的應用仍需要大量的臨床對照實驗來證明其確切的有效性。但是，通過本案例可以看到，大劑量激素沖擊治療，劑量遞減聯合大劑量免疫球蛋白的應用或許可加速起效，改善預后，并可減少部分激素的劑量，在一定程度上有助于患兒病情的改善。

2.2病毒感染的治療

2.2.1EB病毒

(EBV)感染治療方案分析患兒入院第3天(6月12日)的EBV抗體檢查顯示EBV-CA-IgG406U/mL，EBV-NA＞600U/mL，提示EBV既往感染，為感染潛伏期。根據治療原則，初次EBV感染患者幾乎不需要支持治療以外的其他治療。大部分EBV初次感染者能順利康復，并產生持久的高水平免疫力［8］。但是，當機體免疫功能受到抑制，某些因素會促發EBV再激活。EBV原發感染的臨床表現有:神經系統相關綜合征，包括吉蘭-巴雷綜合征、面神經麻痹、腦膜腦炎、無菌性腦膜炎、橫貫性脊髓炎、周圍神經炎和視神經炎等。而此時，該患兒接受大劑量激素以及IVIG封閉免疫治療，免疫功能受到抑制。臨床發出會診詢問抗病毒感染治療方案，是否需要防治EBV潛伏感染再激活，是否有必要使用更昔洛韋(GCV)進行治療。藥師通過查閱相關指南和文獻資料，總結抗EBV藥物使用要點［8-9］:(1)與其他常見的皰疹病毒相比，疾病再激活不是EBV的突出問題。(2)對于EBV感染急性期，ACV或GCV等藥物通過抑制病毒多聚酶、終止DNA鏈的延伸而產生抗病毒作用。抗病毒治療可以降低病毒復制水平和咽部排泌病毒時間，但并不能減輕病情嚴重程度、縮短病程和降低并發癥的發生率。(3)根據新譯第44版《熱病》等資料提示，EBV感染，不需要使用ACV進行抗病毒治療，如有扁桃體梗阻，CNS并發癥或脾破裂危險患者可用糖皮質激素進行治療。ACV對EBV潛伏性感染無效，其主要效果為在感染急性期短期抑制病毒排出，但無顯著臨床獲益。(4)GCV是一種廣譜抗病毒藥物，能夠對EBV聚合酶的產生形成抑制作用，同時滲入EBV和患兒細胞DNA中，從而抑制EBV-DNA合成增生，阻滯患兒病情延續，其在病毒感染細胞內濃度可以高于非感染細胞100倍，但仍然不能徹底防止潛伏感染的再發。此外，GCV應用于12歲以下小兒患者病毒感染的臨床經驗有限，使用前應充分權衡利弊。(5)根據患兒目前的疾病診斷及檢驗指標，患兒現為EBV感染潛伏期，并不是此次視神經炎誘發因素。綜上所述，藥師建議不啟用抗病毒藥物作為防治EBV感染潛伏期再激活的預防性應用。

2.2.2HSV感染治療方案分析

6月21日(入院第12天)回報HSV-IgG檢查結果示HSV-IgG(+)，HSV-IgM弱陽性，提示該患兒為HSV感染急性期。初步可判定HSV感染為此次患兒視神經炎的主要誘發因素，需要積極進行HSV感染相關的抗病毒治療。根據新譯第44版《熱病》推薦，阿昔洛韋是目前公認的抗HSV首選藥物。住院期間給予患兒阿昔洛韋靜脈滴注治療5d，出院后口服阿昔洛韋片鞏固治療。

2.3藥學監護與服務

對本例患兒的藥學監護與服務主要從以下幾方面著手:(1)靜脈甲潑尼龍琥珀酸鈉控制視神經炎的發作，短期治療的副作用極小，ONTT試驗中最常見的副作用為面部潮紅、睡眠障礙、體質量增加和消化不良［6］。激素短期的應用并不會對兒童的生長發育產生不可逆的影響。治療中注意防止患兒體液和電解質紊亂，監測心率和血壓。另囑家屬可適時的補充鈣劑或食用含鈣多的食物，防止骨質疏松。在臨床治療過程中，大多數患兒家屬會對激素的應用產生各種疑慮，不知是否會影響孩子生長發育，該患兒在用藥期間也出現了滿月臉，因此與家屬有效溝通至關重要。(2)使用IVIG時開始滴速宜慢，不宜超過1mL/min(10～20滴/分)，持續15min無不良反應可逐漸加快，但最快速度不超過3mL/min。該患兒在輸注丙種球蛋白時無發熱、皮疹、寒顫等不良反應。(3)甘露醇使用時也需關注患兒的心功能，有無低血壓(見表2)，是否有活動性顱內出血，并注意監測電解質平衡。(4)阿昔洛韋可引起急性腎功能衰竭，腎損害患者接受阿昔洛韋治療時，可造成死亡。應用阿昔洛韋治療時，詢問患兒家屬是否出現腎功能衰竭征兆和癥狀(如少尿、無尿、血尿、腰痛、腹脹、惡心、嘔吐等)，并囑臨床醫生監測尿常規和腎功能變化。藥師在患兒用藥期間提醒臨床定期復查相應指標，一旦出現異常應立即評估處理或停藥。應嚴格按照說明書推薦的適應證及用法用量用藥，避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高。靜脈滴注時宜緩慢，否則可發生腎小管內藥物結晶沉淀，引起急性腎功能衰竭。應用阿昔洛韋抗HSV感染治療期間，建議家屬給患兒多喝水，以防止藥物沉積于腎小管內。(5)囑咐家長積極配合醫生的治療，治療好轉出院后應進行長期隨訪，觀察患兒復發和康復情況。

3討論

對ON應采用針對病因的治療，宗旨為最大程度挽救視功能的同時，防止、減輕或延緩進一步發生視神經系統的損害。該患兒入院時視神經炎診斷明確，但需要對照成人視神經炎的分型指南，并結合兒童視神經炎疾病特點判斷疾病類型及評估預后，個體化的制定治療方案。與成人患者相比，年幼的兒童發生MS的可能性較小。但是，視神經炎患兒中MS的2年累計風險較高，靜脈甲潑尼龍治療可降低兒童患者在最初2年內轉變為MS的風險，能加快視力恢復并延緩MS發生［6］。與成人ON相比，兒童ON目前沒有規范化的治療指南可以參考，更應權衡利弊，選擇針對患兒疾病情況的診療方案。兒童視神經炎發病癥狀往往不典型，嚴重影響患兒視力，與成人相比，兒童視神經炎同樣對激素敏感，應用合適的激素會加快疾病的轉歸。病毒感染是兒童ON的主要誘因，該患兒在應用大劑量激素和IVIG封閉免疫治療同時，查出EBV潛伏感染以及HSV感染急性期。兒童自身免疫系統疾病發病時，會對伴有EBV潛伏感染的患兒給予大劑量激素沖擊治療，此時患兒免疫系統受到抑制，臨床往往會應用GCV作為防治病毒再激活的手段。針對該患兒具體情況，臨床藥師不建議采用抗病毒藥物對EBV感染潛伏期的預防性應用。由于該患兒為HSV感染急性期，判斷HSV很可能才是此次視神經炎的真正誘發因素，因此建議臨床及時應用足量、足療程的ACV抗HSV感染治療。臨床藥師作為臨床治療團隊中的一員，應與醫師、護士積極溝通，利用現有臨床研究證據及藥學專業知識，協助臨床醫師調整用藥方案，避免用藥誤區，根據患兒疾病特點制定藥學服務計劃，密切監測ADR，減少并發癥及藥物不良反應的發生。同時做好對患兒家屬的用藥教育，打消患兒家屬的用藥顧慮。治療后患兒病情好轉出院，經過出院后的隨訪觀察，患兒臨床治療效果良好，預后好。

作者：于菲菲 楊銳 張蓉 單位：陸軍軍醫大學第二附屬醫院 上海交通大學醫學院附屬新華醫院