熱射病的循證醫(yī)學(xué)治療

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1臨床資料

患者，男，59歲，因“發(fā)現(xiàn)意識(shí)模糊2h”入院?；颊哂谌朐寒?dāng)日下午4點(diǎn)左右洗桑拿時(shí)被人發(fā)現(xiàn)躺在桑拿室，呼吸急促，呼之不應(yīng)，無大小便失禁，發(fā)現(xiàn)身上多處破損，急診就診于我院。查心率148次/min，體溫38.8℃；頭顱CT未見明顯異常；心電圖示心率150次/min，廣泛ST段壓低。給予補(bǔ)液、藥物退燒等對癥治療無好轉(zhuǎn)，后出現(xiàn)頸部及四肢僵硬，體溫最高39.2℃，為求進(jìn)一步診治以“意識(shí)障礙原因待查”收入我科?；颊咦园l(fā)病以來，無大便，無小便失禁，口內(nèi)有血性物流出。無嗜煙嗜酒及吸毒個(gè)人史。既往高血壓病10年，血壓最高150/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），平素未規(guī)律服降壓藥。6年前曾鼻咽癌，放療后未再發(fā)病，未服特殊藥物治療。乙肝病史。入院查體：體溫40.2℃，脈搏150次/min，呼吸38次/min，血壓146/102mmHg。頸肩部、軀干多處皮膚破損、燙傷。急性病容，表情痛苦，被動(dòng)體位，平車推入病房，查體不合作。雙下肢花斑樣改變，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺聞及濕羅音及痰鳴音，心率150次/min，律不齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹平軟，肝脾未及，雙下肢不腫。雙側(cè)頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈聽診無異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識(shí)模糊，驚厥譫妄狀態(tài)，高級智能檢查不能配合，雙瞳孔等大等圓，直徑約3mm，光反射遲鈍，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，四肢肌張力明顯增高，未引出病理反射。頸強(qiáng)。余神經(jīng)系統(tǒng)不能配合。輔助檢查頭顱CT：左側(cè)基底核區(qū)、左側(cè)放射冠多發(fā)缺血梗死灶。頭顱MRI：雙側(cè)額枕葉皮質(zhì)下、放射冠、基底核區(qū)、小腦多發(fā)缺血性梗死灶，腦老年性改變；鼻咽癌放療后，右側(cè)鼻咽部飽滿，咽隱窩消失，雙側(cè)顳葉軟化灶形成。血常規(guī)：血常規(guī)（急診）：白細(xì)胞6.2×109/L，中性細(xì)胞比47.2%，紅細(xì)胞4.47×1012/L，血紅蛋白146g/L，血小板66×109/L；血常規(guī)（第2日復(fù)查）白細(xì)胞9.6×109/L，中性細(xì)胞比92.5%，紅細(xì)胞4.17×1012/L，血紅蛋白136g/L，血小板41×109/L。D-二聚體1.94mg/L；血生化（急診）：尿素9.5mmol/L，肌酐154μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶149U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶100μ/L；血生化（第2日復(fù)查）：尿素14.64mmol/L，肌酐156.9μmol/L，尿酸726.2μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶477.1U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶740.7U/L，白蛋白30.0g/L，乳酸脫氫酶681.1μ/L，肌酸激酶2367.7U/L，肌酸激酶同功酶187.9U/L，a-羥丁酸脫氫酶423.7U/L，腺苷脫氨酶31.0U/L，a-淀粉酶160.4U/L。凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間，凝血酶原活動(dòng)度，國際標(biāo)準(zhǔn)比比值正常。血?dú)夥治鲅醴謮?0mmHg，一氧化碳血紅蛋白陰性。此患者老年男性，急性起病，主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、高熱、多器官受累，首先根據(jù)高熱及意識(shí)障礙考慮到以下相關(guān)疾?。孩偎幬锵嚓P(guān)：藥物毒性有關(guān)，抗膽堿能藥物，興奮性毒性（苯環(huán)利定，可卡因，安非他明，麻黃堿，二亞甲基雙氧安非他明），水楊酸的毒性；5-羥色胺綜合征；惡性綜合征；惡性高熱；戒斷綜合征；酒精戒斷；CO中毒；藥物引起的發(fā)熱。②感染：廣義的感染（如，細(xì)菌性敗血癥，瘧疾，傷寒，破傷風(fēng)）；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（腦膜炎，腦炎，腦膿腫）。③內(nèi)分泌紊亂：甲狀腺危象，嗜鉻細(xì)胞瘤。④神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇持續(xù)狀態(tài)；急性腦血管病。⑤環(huán)境暴露：熱射??；中暑。根據(jù)患者中老年男性，急性起病，既往無特殊疾病及藥物服用，主要表現(xiàn)為在高熱環(huán)境中發(fā)現(xiàn)意識(shí)模糊，伴發(fā)熱，四肢僵硬，查體體溫＞40℃，譫妄狀態(tài)，全身多處破損水泡；輔助檢查肌酶升高，血小板下降，腎功能異常，心電圖異常，頭顱核磁未見新發(fā)病灶，考慮環(huán)境暴露有關(guān)的熱射病。

2評估患者的情況并提出問題

患者高熱及意識(shí)障礙，多器官功能受損，快速降溫是治療的首要措施，病死率與體溫過高及持續(xù)時(shí)間、多器官功能損害密切相關(guān)。結(jié)合該患者的病情，提出以下臨床問題：①針對高熱哪種降溫方案更適合患者?②對多器官損害何種療法臨床效果最佳？[PICO,其實(shí)是PICOTT,即還有研究內(nèi)容---診斷學(xué)？治療學(xué)？；設(shè)計(jì)-----RCT/其他？

3檢索證據(jù)

制定檢索策略：①分析所提出的臨床問題，將其分解為幾個(gè)獨(dú)立的詞匯。②參考擬檢索的數(shù)據(jù)庫詞典，選擇與已分解的獨(dú)立詞匯最相適應(yīng)的詞匯進(jìn)行轉(zhuǎn)化。③根據(jù)需要采用And、Or或Not對詞匯進(jìn)行最佳組合后進(jìn)行檢索。④根據(jù)需要進(jìn)行檢索限定，如出版年限、出版類型、語言、性別、年齡等。筆者以“heatstroke、heatillness、熱射病”為關(guān)鍵詞，限定“therapy、treatment、治療”進(jìn)行檢索。檢索Medline（1970～2015年1月）數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、www.guideline.org、CNKI數(shù)據(jù)庫。未檢索到系統(tǒng)評價(jià)，檢索到4篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，1篇2013年發(fā)表，2014年更新的熱疾病美國野外醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)實(shí)踐指南[7]及1篇中國熱射病規(guī)范化診斷與治療專家共識(shí)，筆者對隨機(jī)對照試驗(yàn)、部分病例研究、指南及專家共識(shí)進(jìn)行分析。

4證據(jù)和評價(jià)

Cochrane系統(tǒng)評價(jià)、高質(zhì)量Meta分析及設(shè)計(jì)嚴(yán)格的多中心大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）屬Ⅰ級證據(jù)；低質(zhì)量Meta分析、單個(gè)小樣本RCT為Ⅱ級證據(jù)；非隨機(jī)對照研究、病例觀察、專家意見、評論等為Ⅲ～Ⅴ級證據(jù)。結(jié)果共納入6篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，包括4個(gè)RCT、1篇指南及1篇專家共識(shí)。指南標(biāo)有證據(jù)級別，省去文獻(xiàn)評價(jià)。指南根據(jù)證據(jù)來源級別不同，分為1A、1B、1C、2A、2B、2C共6個(gè)推薦級別，總結(jié)如下。

4.1迅速降溫

降溫目標(biāo)：使核心體溫在10～40min內(nèi)迅速降至39℃以下（1B級推薦）。

4.1.1通過傳導(dǎo)散熱降溫①冰水/冷水浴。將患者浸入冰水（4℃）/冷水（14℃）中降溫，根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)狀況調(diào)整水溫和降溫速度，使核心溫度在10～40min迅速降至39℃以下（1A級推薦）。但老年、體弱的患者多不能忍受冰水/冷水帶來的機(jī)體不適，其可能帶來嚴(yán)重的寒戰(zhàn)、煩躁、意識(shí)障礙甚至血流動(dòng)力學(xué)紊亂，加重病情，增加患者病死率（1A級推薦）。②冰袋外敷。將冰袋置于頸部、腹股溝、腋下或頭部等散熱較快的區(qū)域進(jìn)行降溫，可用治療巾包裹冰塊以避免直接接觸皮膚，注意保護(hù)陰囊等部位。每次放置時(shí)間不超過30min。注意觀察局部皮膚的變化，以免局部凍傷。（1C級推薦）。③控溫毯。控溫毯降溫常需與其他降溫方法聯(lián)合應(yīng)用，單獨(dú)應(yīng)用無法快速降溫。聯(lián)合控溫毯降溫能夠加快體溫下降的速度，穩(wěn)定性高，并發(fā)癥少。（Ⅱ級證據(jù)）

4.1.2通過蒸發(fā)散熱聯(lián)合對流降溫采用各種蒸發(fā)散熱方法降溫的同時(shí)，輔以衣物、電扇等扇風(fēng)或轉(zhuǎn)移至通風(fēng)處，加快空氣流速，增加對流散熱，老年人尤其容易接受[10]（1C級推薦）。

4.1.3血管內(nèi)降溫技術(shù)輸注4℃液體的降低體溫的效果為輸注常溫液體的2倍，但是不能作為主要降溫方案（1C級推薦）。過快速輸注大量冷卻液體（晶體或白蛋白）或自身血液來達(dá)到降低核心體溫的目的，尚缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)及臨床觀察（2C級推薦）。

4.1.4胃灌洗、灌腸胃灌洗或灌腸降溫，使體溫下降，冷鹽水胃灌洗、灌腸降溫安全有效，并發(fā)癥少，在臨床上多采用200～300mL4℃冰鹽水進(jìn)行胃灌洗，或用500～1000mL4℃冰鹽水行灌腸降溫（深度≥6cm)，必要時(shí)可反復(fù)多次應(yīng)用。

4.1.5通過藥物降溫是治療惡性高熱的特效藥物，通過抑制肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子釋放，使骨骼肌興奮-收縮脫耦聯(lián)，松弛骨骼肌，從而減少肌肉持續(xù)收縮導(dǎo)致的異常產(chǎn)熱增加。但目前尚無足夠證據(jù)支持丹曲洛林可以降低HS患者的體溫，并改善其預(yù)后，目前不建議臨床使用（1B級推薦）。解熱藥對此類患者是無效的，應(yīng)避免使用（2B級推薦）。

4.2血液凈化

臨床研究顯示，早期應(yīng)用血液凈化比單純應(yīng)用傳統(tǒng)的降溫方法能更有效地改善HS患者預(yù)后。早期應(yīng)用冷血液濾過治療能快速有效降低HS患者體溫，同時(shí)能支持器官功能，有助于后期臟器功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后。具備以下一條可考慮行持續(xù)床旁血濾，如有以下2條或2條以上者應(yīng)立即行血濾治療。①一般物理降溫方法無效且體溫持續(xù)高于40℃超過2h；②血鉀＞6.5mmol/L；③肌酸激酶（creatinekinase，CK）＞5000U/L，或上升速度超過1倍/12h；④少尿、無尿，或難以控制的容量超負(fù)荷；⑤尿肌酐每日遞增值＞44.2μmol/L；⑥難以糾正的電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂；⑦血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；⑧嚴(yán)重感染、膿毒血癥；⑨合并多臟器損傷或出現(xiàn)多器官功能不全綜合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）[8]。

4.3循環(huán)監(jiān)測與液體復(fù)蘇

循環(huán)監(jiān)測：連續(xù)監(jiān)測血壓、心率、呼吸頻率、脈搏血氧飽和度、血?dú)?，每小時(shí)尿量及尿液顏色，必要時(shí)監(jiān)測中心靜脈壓，及時(shí)補(bǔ)液、電解質(zhì)等。5.4其他有凝血功能紊亂的患者及時(shí)糾正（如血小板＜50×109/L，即可輸注1個(gè)治療量的機(jī)采血小板[8]）。

5應(yīng)用證據(jù)制定治療方案

本例根據(jù)以上循證治療證據(jù)，給予制定治療方案。①降溫方案：因患者病情危重，不適合冰水/冷水浴降溫，使用了冰袋外敷，控溫毯、酒精擦浴配合良好通風(fēng)及冰鹽水灌胃、灌腸降溫措施，積極快速降溫。②多器官功能嚴(yán)重受損，如果病情嚴(yán)重，可采用血液凈化。此患者無血液凈化的適應(yīng)癥，未給予血液凈化。給予監(jiān)測生命體征，給予補(bǔ)液、營養(yǎng)支持等治療后好轉(zhuǎn)。③輸注血小板：此患者血小板下降（41×109/L），且有持續(xù)消化道出血，給予輸注血小板后好轉(zhuǎn)。

6療效評價(jià)

患者于發(fā)病第2日神志清，可正常交流，四肢活動(dòng)自如。HS的救治是一個(gè)系統(tǒng)化方案，治療中要結(jié)合既往臨床研究及病例研究的結(jié)果指導(dǎo)臨床治療。在安全合理的降溫基礎(chǔ)上，結(jié)合其他方面專業(yè)的醫(yī)療診治，對提高救治成功率和改善預(yù)后至關(guān)重要。因熱射病重癥危險(xiǎn)，病例相對少，目前缺少大規(guī)模的隨機(jī)對照研究。

作者：孔雙艷 邢巖