紅斑狼瘡的循證醫學治療

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糖皮質激素

糖皮質激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，是目前治療SLE的主要藥物之一。雖然糖皮質激素是SLE的傳統用藥，但是循證醫學的證據卻不多，尤其是靜脈沖擊治療。對非甾體抗炎藥或者抗瘧藥物反應不良的輕型SLE患者，可短期局部應用激素治療皮膚黏膜病變，但臉部應盡量避免使用強效激素類外用藥，即使使用也不應超過l周。小劑量激素(潑尼松≤10mg／d)有助于控制病情，通常副作用較小。對于有明顯臟器損害的中、重度活動型SLE患者，個體化糖皮質激素治療是必要的，通常潑尼松劑量為每天0．5—1mg／kg，并聯合其他免疫抑制劑治療，包括環磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。病情穩定后2周或療程8周內，開始以每1～2周減少10％的速度緩慢減量，減至潑尼松每天0．5mg／kg后，減藥速度按病情適當調慢；如果病情無異常變化，潑尼松維持治療的劑量盡量<10mg，長期緩解者可在醫師指導下逐漸減量至停用¨。狼瘡危象患者通常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療，針對受累臟器采取對癥治療和支持治療，以幫助患者度過危象。大劑量甲潑尼龍沖擊治療通常是指甲潑尼龍250—1000mg，每天1次，連續3天為1個療程，療程間隔期5—30天。間隔期和沖擊后需給予潑尼松每天0．5～1mg／kg。雖然缺乏高質量的循證醫學證據，但是臨床經驗和專家共識支持此療法。

免疫抑制劑

1．抗瘧藥：目前認為，抗瘧藥是治療SLE的基礎用藥。羥氯喹可單獨應用于無主要器官損害的SLE患者，但在重癥SLE患者中一般不單獨使用。越來越多的循證醫學證據表明羥氯喹能夠降低SLE疾病活動度，減少血栓事件和器官損害，改善長期預后。2008年《風濕病學年鑒》發表的一篇系統性綜述總結了羥氯喹治療SLE的循證醫學證據』。常用羥氯喹200—400mg／d。抗瘧藥不良反應少，可有視網膜病變等不良反應。治療前和治療后每年應進行1次眼底檢查，以便早期發現可逆性視網膜病變。臨床研究表明，羥氯喹所致視網膜病變與用藥劑量、用藥時間等因素有關，選擇低劑量并定期進行眼部檢查，可減少或避免眼部損害的發生。另外，有心動過緩或傳導阻滯者禁用抗瘧藥。

2．環磷酰胺：環磷酰胺主要用于重癥狼瘡的治療，包括狼瘡腎炎、神經性狼瘡、肺泡出血和系統性血管炎等。對環磷酰胺的用法、用量的認識經歷了以下幾個過程：(1)口服環磷酰胺聯合激素治療；(2)美國國立衛生研究院(NIH)方案：進行了大樣本的臨床試驗，肯定大劑量環磷酰胺靜脈沖擊(0．75—1．00g／m，每月1次)的效果；(3)歐洲抗風濕病聯盟方案：2002年，歐洲抗風濕病聯盟9個國家18所醫院聯合進行了多中心隨機開放性對照研究嘗試了小劑量環磷酰胺沖擊治療(500mg，每2周1次，連續6次)，表明小劑量環磷酰胺沖擊治療的顯效時間和療效與大劑量沖擊相似，但感染、月經紊亂、閉經、骨髓抑制等副作用明顯較少。

3．嗎替麥考酚酯：該藥通過選擇性地抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，阻斷DNA和RNA的合成，進而抑制T、B細胞的增生和抗體形成。最近l項納入370例活動型腎炎的前瞻性、多中心、隨機雙盲實驗表明，嗎替麥考酚酯(2～3g／d)在短期的誘導緩解階段具有與環磷酰胺(500mg／m。)相當的療效，且安全性更好j。在我國，嗎替麥考酚酯通常采用小于2g／a的劑量。后續的研究中，嗎替麥考酚酯和環磷酰胺在腎外器官損害的療效相當(未納入神經系統損害狼瘡)J。2008年歐洲抗風濕病聯盟《風濕病學年鑒》發表的狼瘡治療推薦指出，在短、中期狼瘡腎炎治療的臨床研究中，嗎替麥考酚酯和環磷酰胺沖擊具有相似療效，而且嗎替麥考酚酯副作用更少。在長期臨床研究中環磷酰胺沖擊治療有效，嗎替麥考酚酯尚缺乏循證醫學證據。

4．硫唑嘌呤：為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發揮淋巴細胞的細胞毒作用，療效不及環磷酰胺沖擊療法，尤其在控制腎臟和神經系統病變效果較差，而對漿膜炎、血液系統、皮疹等較好。通常用于輕、中活動度的患者，而且可以作為應用環磷酰胺治療狼瘡腎炎以及其他臟器損害的患者的維持治療。在狼瘡腎炎的維持治療上，其療效優于環磷酰胺。用法為每天1—2．5mr／kg，常用劑量5O～100mg／a。不良反應包括骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害等。少數對硫唑嘌呤極敏感者用藥短期就可出現嚴重脫發和造血危象，引起嚴重粒細胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象多在2～3周內恢復正常，重者則需按粒細胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理，以后不宜再用。

5．環孢素：可特異性抑制白細胞介素(IL)．2，是1種選擇性作用于T細胞的免疫抑制劑。對狼瘡腎炎(特別是V型狼瘡腎炎)有效，環孢素的治療劑量為每天3～5mr,／kg，分2次口服，維持量為每天2～3mr,／kg。用藥期間應注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應監測血藥濃度，調整劑量。血肌酐較用藥前升高30％，需減藥或停藥。

生物制劑

自20世紀9O年代起，應用生物制劑治療風濕性疾病漸成熱點。目前已有不少與SLE相關的生物制劑進入實驗研究和臨床試驗階段。

1．抗CD加單抗(利妥昔單抗，rituximab)：作用于B淋巴細胞表面的CD加抗原，選擇性耗盡B淋巴細胞。一些開放性的注冊研究和回顧性研究表明，70％～90％標準治療無效的SLE患者，應用利妥昔單抗后病情有所改善。主要的不良反應為感染J。但是在最近的兩個多中心的隨機對照臨床試驗中，利妥昔單抗的療效并未顯著優于激素聯合免疫抑制劑的治療。利妥昔單抗治療SLE的效果有待新的隨機對照臨床試驗研究來確立。

2．抗B淋巴細胞刺激因子(抗BLyS)抗體：SLE與B細胞過度活化、自身抗體產生和B淋巴細胞激活因子(BLvS)濃度增高有關。III期臨床試驗已證實抗B淋巴細胞刺激因子抗體可以顯著減低狼瘡疾病活動度，且較安全，與安慰劑比較，抗Blys單抗僅輕度增加嚴重感染事件j。目前該藥已經FDA批準上市。

3．細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4免疫球蛋白：為1種可以阻斷T淋巴細胞與B淋巴細胞問協同刺激途徑的融合蛋白，已被美國食品和藥品管理局批準用于治療類風濕關節炎。I／II的I臨床試驗表明該藥可以減少自身抗體，改善疾病活動度，但是由于血栓事件的發生使I臨床試驗終止。

其他治療

1．靜脈注射免疫球蛋白：靜脈注射大劑量免疫球蛋白療法近年來逐漸用于治療SLE。許多研究顯示，靜脈注射免疫球蛋白可抑制自身抗體的產生，結合活化的補體，阻止其與靶細胞結合，從而避免組織損傷和破壞；同時可以提高患者對感染的抵抗力。靜脈注射免疫球蛋白常用量為每天300～400mg／kg，連用5滅，以后每月1次維持治療。主要禁忌證為IgA缺乏癥。

2．免疫凈化：血漿置換和免疫吸附等免疫凈化辦法可以迅速消除循環中的自身抗體和免疫復合物。對于正規治療療效欠佳、血清中有高滴度自身抗體的難治性SLE患者，可采用免疫吸附治療。免疫吸附治療后，自身抗體生成細胞會反應性增殖，常用環磷酰胺或其他免疫抑制劑治療來鞏固療效。

3．干細胞治療：德國的1項前瞻性研究分析了7例難治性SLE患者，經過免疫分離、自體干細胞移植治療后，患者血清中調節性T細胞增加，B細胞穩態重新建立，提示該療法能夠重建SLE患者中的免疫耐受狀態¨。國內的研究顯示間質干細胞治療可以顯著改善SLE患者疾病活動度和血清學指標，穩定炎癥因子，提示間質干細胞可能是一種潛在有效地治療方法12,13]。簡而言之，系統性紅斑狼瘡是一種異質性很強的自身免疫性疾病，治療上應該根據患者個體病情，在循癥醫學的基礎上，早期診斷和治療。在治療過程中，臨控病情變化，調整用藥。