抗心力衰竭藥物研究進(jìn)展

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【摘要】心力衰竭是心臟疾病的終末階段，聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心力衰竭藥物治療后仍有部分患者心功能與生活質(zhì)量未得到改善，病情不斷惡化。心力衰竭的治療需要新藥物的加入。本文從作用機(jī)制、臨床研究、指南建議等方面，就新型抗心力衰竭藥:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑及血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭;可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑;鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑;血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

心力衰竭指由于心臟的收縮和/或舒張功能障礙，不能將靜脈回心血液充分排出，導(dǎo)致靜脈循環(huán)淤血，動(dòng)脈循環(huán)血流灌注不足，從而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》［1］推測(cè)，我國(guó)現(xiàn)有心血管病患者約2.9億，其中心力衰竭患者約450萬(wàn)，且患病率及死亡率仍處于上升階段，心力衰竭已成為我國(guó)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。臨床常用的抗心力衰竭藥物有利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、洋地黃類藥物等，但聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心力衰竭藥物治療后，仍有部分患者的心功能與生活質(zhì)量不能達(dá)到理想狀態(tài)，病情不斷惡化。因此，新型抗心力衰竭藥物的研發(fā)尤為重要。本文就已在臨床使用和正在研發(fā)的新型抗心力衰竭藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)激動(dòng)劑

1．1作用機(jī)制

鳥苷酸環(huán)化酶是廣泛分布的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，在各種細(xì)胞因素刺激下，將三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)。鳥苷酸環(huán)化酶在細(xì)胞內(nèi)以顆粒型鳥苷酸環(huán)化酶和sGC兩種形式存在［2］。與作為心房和B、C型鈉尿肽受體的顆粒型鳥苷酸環(huán)化酶不同，sGC主要存在于血管平滑肌細(xì)胞和血小板中，屬于氣體配體的受體，其配體包括一氧化氮和一氧化碳［3］。研究表明，sGC介導(dǎo)產(chǎn)生的cGMP是諸多生理過(guò)程的重要調(diào)節(jié)器，可調(diào)節(jié)平滑肌的松弛與收縮，對(duì)心血管的生理功能至關(guān)重要［4］。心力衰竭患者一氧化氮-sGC-cGMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑受損可降低sGC對(duì)內(nèi)源性一氧化氮敏感度及sGC的生物利用度。目前涉及使用含有機(jī)硝酸鹽和其他一氧化氮給藥的治療方法存在局限性，包括一氧化氮與各種生物分子的非特異性相互作用及長(zhǎng)時(shí)間給藥后產(chǎn)生耐受性。因此，以非獨(dú)立方式激活sGC的化合物可能具有相當(dāng)大的治療優(yōu)勢(shì)。利奧西呱和維利西呱是sGC激動(dòng)劑的代表藥物，二者在一氧化氮缺乏的條件下也能增加cGMP的表達(dá)［5］。利奧西呱是首個(gè)sGC激動(dòng)劑，在肺動(dòng)脈高壓的治療中被研發(fā)出來(lái)，現(xiàn)被用于治療慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓。維利西呱是第一個(gè)被開發(fā)用于治療慢性心力衰竭惡化患者的口服sGC激動(dòng)劑，有增加cGMP表達(dá)的雙重機(jī)制:通過(guò)一個(gè)獨(dú)立于一氧化氮的結(jié)合位點(diǎn)直接刺激sGC，也可以通過(guò)穩(wěn)定一氧化氮與sGC結(jié)合位點(diǎn)，增加sGC對(duì)內(nèi)源性一氧化氮的敏感度［6］。

1．2臨床研究

維利西呱于2016年9月開始國(guó)際多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(VICTORIA試驗(yàn))，評(píng)估維利西呱對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)患者因心血管事件致死或心力衰竭住院等復(fù)合終點(diǎn)事件首次出現(xiàn)時(shí)間的影響［7］。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)2020年會(huì)/世界心臟病學(xué)大會(huì)在當(dāng)?shù)貢r(shí)間2020年3月28日虛擬會(huì)議上公布了VICTORIA試驗(yàn)的最新進(jìn)展，共納入5050例左心室射血分?jǐn)?shù)＜45%的心力衰竭患者，隨機(jī)分為維利西呱組(2526例)和安慰劑組(2524例)，平均試驗(yàn)周期為10．8個(gè)月［8］，試驗(yàn)結(jié)果顯示，維利西呱組患者全因死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于安慰劑組(37．9%比40．9%，P＜0．05)，維利西呱組和安慰劑組分別有9．1%和7．9%的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓，4．0%和3.5%的患者出現(xiàn)暈厥，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．12、0.30)。在高危心力衰竭患者中，接受維利西呱治療的患者因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的發(fā)生率低于接受安慰劑治療的患者，并且顯示出有效性和安全性。

2鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

2(SGLT-2)抑制劑2型糖尿病可增加心力衰竭的患病風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)2種疾病并存時(shí)，患者預(yù)期壽命降低的風(fēng)險(xiǎn)增加。傳統(tǒng)的降糖藥物如磺脲類、格列奈類、二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑及胰島素目前并未被證實(shí)具有心臟保護(hù)功能，噻唑烷二酮類更可能引起水腫、體質(zhì)量增加并且有可能增加心力衰竭和骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2．1作用機(jī)制

SGLT-2抑制劑是一種獨(dú)立于胰島素作用機(jī)制外的新型口服降糖藥物。SGLT是一類在近曲小管和小腸黏膜發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，SGLT家族共有12個(gè)成員，SGLT-2是其中重要的一類。SGLT-2受體主要分布于近曲小管中，這些受體負(fù)責(zé)90%～95%葡萄糖的重吸收。在糖尿病患者中，由于SGLT-2受體上調(diào)，葡萄糖的重吸收進(jìn)一步增加。SGLT-2抑制劑可以通過(guò)抑制近曲小管上的SGLT-2受體，減少原尿中葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，達(dá)到降低血液中葡萄糖含量的目的［9］。除具備調(diào)節(jié)血糖的作用外，SGLT-2抑制劑可減輕酮癥，增加血細(xì)胞比容，并發(fā)揮抗肥大、抗纖維化、抑制炎癥反應(yīng)和抗雌激素的特性［10］。SGLT-2抑制劑包括達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈等。

2．2臨床研究

Zinman等［11］對(duì)來(lái)自42個(gè)國(guó)家的7020例2型糖尿病合并心血管疾病的患者進(jìn)行為期3．1年的臨床觀察，結(jié)果顯示，恩格列凈組與安慰劑組患者的心肌梗死與卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但恩格列凈組患者的心血管事件致死率、心力衰竭住院率及全因死亡率均低于安慰劑組，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低38%、35%及32%。Kato等［10］觀察達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病合并心血管疾病患者的預(yù)后影響，這些患者在受試前接受了良好的指南指導(dǎo)性藥物治療，結(jié)果表明，在心血管不良事件的預(yù)防方面，達(dá)格列凈優(yōu)于安慰劑。Neal等［12］整合了2個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，共10142例2型糖尿病合并心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患者，被隨機(jī)分配接受卡格列凈或安慰劑治療，平均隨訪188．2周，最終卡格列凈組患者的心血管事件致死率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中的發(fā)生率及心力衰竭住院率均低于安慰劑組，卡格列凈可顯著改善心力衰竭患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。在安全性方面，SGLT-2抑制劑單獨(dú)或與其他降糖藥物聯(lián)合使用時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加。有文獻(xiàn)報(bào)道SGLT-2抑制劑可導(dǎo)致生殖道真菌感染、直立性低血壓和正常血糖酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］?？ǜ窳袃艨稍黾酉轮匕c及骨折風(fēng)險(xiǎn)［14］。

2．3指南建議

2017年，加拿大心臟學(xué)會(huì)心力衰竭指南建議使用SGLT-2抑制劑預(yù)防2型糖尿病和已知心血管疾病史患者的心力衰竭事件［15］。2020年2月加拿大心臟學(xué)會(huì)/加拿大心力衰竭學(xué)會(huì)建議［16］:①合并動(dòng)脈硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制劑(恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈)治療，以降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(強(qiáng)烈建議，高質(zhì)量證據(jù));②對(duì)于年齡＞50歲并伴有其他動(dòng)脈硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者，推薦使用SGLT-2抑制劑，以降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(強(qiáng)烈建議，高質(zhì)量證據(jù));③對(duì)于年齡＞30歲，患2型糖尿病伴有大量蛋白尿的糖尿病腎病患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如卡格列凈)，以降低心力衰竭住院和腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)(強(qiáng)烈建議，高質(zhì)量證據(jù));④對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%且合并2型糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如達(dá)格列凈)，改善癥狀和生活質(zhì)量，降低住院風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率(強(qiáng)烈推薦，高質(zhì)量證據(jù));⑤對(duì)于左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%但不合并2型糖尿病的輕中度心力衰竭患者，推薦使用SGLT-2抑制劑(如達(dá)格列凈)，以改善癥狀和生活質(zhì)量，降低住院風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡率(有條件推薦，高質(zhì)量證據(jù))。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2020年5月5日批準(zhǔn)達(dá)格列凈口服片劑用于治療紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HFrEF［17］。

3血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

目前對(duì)HFrEF患者的經(jīng)典藥物治療模式是用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行三重神經(jīng)激素阻斷，但患者3年死亡率仍超過(guò)30%［18］。研究證明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在心力衰竭的病理生理過(guò)程中起著重要的作用［19］。

3．1作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是目前唯一一種已經(jīng)在臨床應(yīng)用的ARNI，除神經(jīng)激素阻斷之外，可刺激反向調(diào)節(jié)系統(tǒng)構(gòu)成一種新的治療模式。心力衰竭患者的RAAS上調(diào)，導(dǎo)致鈉尿肽和腎源性尿擴(kuò)張素的過(guò)量表達(dá)。鈉尿肽通過(guò)促進(jìn)尿鈉和血管舒張來(lái)對(duì)抗RAAS的反應(yīng)［20］。但鈉尿肽可被循環(huán)中的腦啡肽酶降解。腦啡肽酶是一種金屬內(nèi)肽酶，它能將多種不同的底物如鈉尿肽、內(nèi)皮素、P物質(zhì)、緩激肽和血管緊張素Ⅰ、Ⅱ等切割成非活性片段，從而降低其血清水平。沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善心力衰竭預(yù)后的策略是通過(guò)LBQ657(沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物)抑制腦啡肽酶活性，從而抑制鈉尿肽的分解，同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ與受體結(jié)合，抑制RAAS活性［21］。

3．2臨床研究

PARADIGM-HF試驗(yàn)［19］比較依那普利與沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)且射血分?jǐn)?shù)≤35%的HFrEF患者的療效，隨訪27個(gè)月后試驗(yàn)提前終止，因?yàn)榕c依那普利組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組的主要和次要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組腎功能損害、高鉀血癥和咳嗽的發(fā)生率較低，但低血壓發(fā)生率較高;沙庫(kù)巴曲纈沙坦與嚴(yán)重血管水腫的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān);與依那普利組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者因不良事件而停藥的患者更少，具有良好的安全性。3．3指南建議2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷和治療指南了一項(xiàng)Ⅰ級(jí)建議:在類似于PARADIGM-HF試驗(yàn)參與者的患者中用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，對(duì)接受最佳藥物治療后仍出現(xiàn)NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)心力衰竭癥狀的患者，可同時(shí)使用心臟再同步治療或植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和ARNI［22］。

4總結(jié)與展望

綜上所述，ARNI類藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片已經(jīng)用于臨床，并取得了良好的療效;SGLT-2抑制劑已有部分藥品獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療心力衰竭;sGC激動(dòng)劑維利西呱正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，其療效及安全性有待臨床真實(shí)世界研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著對(duì)心力衰竭病理生理機(jī)制研究的不斷深入和制藥技術(shù)的飛速發(fā)展，相信會(huì)有更多新型抗心力衰竭藥物被研發(fā)用于抗心力衰竭的治療。利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者：李柏紅 施恒荷 劉斌 單位：吉林大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科