糖尿病性白內障治療探析

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摘要：糖尿病性白內障是糖尿病并發癥中僅次于視網膜病變的第2大眼病，其具有高發病率、高致盲率。目前臨床治療糖尿病性白內障主要包括手術治療方式以及針對其中醫病因病機和西醫發病機制研發出的傳統天然中藥的內服外治、西藥口服等非手術治療方法，本文就糖尿病性白內障的發病機制以及治療方法作一綜述，以期改善患者視力，提高生活質量。

關鍵詞：糖尿病性白內障；發病機制；治療方法

隨著我國老齡化進程的加快和人民生活水平的提高，糖尿病（diabetesmellitus，DM）已成為臨床內分泌科常見疾病，截止2011年，我國DM發病率高達9.6%，居世界首位[1]，隨之而來的糖尿病眼病并發癥的患病率也呈現逐年上升趨勢[2]。糖尿病眼部常見并發癥包括視網膜病變、白內障、青光眼、屈光不正等，其中糖尿病性白內障（diabeticcataract，DC）發病率較高[3]。DC屬于代謝型白內障，包括真性糖尿病性白內障和糖尿病性老年白內障兩種類型，流行病學研究顯示[4，5]，1型DM、非胰島素治療的2型DM及胰島素治療的2型DM患者中白內障的發生率分別為7.1/1000、11.7/1000和17.8/1000，而我國2型DM患者中白內障發病率高達62.37%。臨床DC呈現高發病率、低治愈率的趨勢，針對DC如此嚴峻的發病趨勢，研究其發病機制，選擇合適的治療方法對于DC患者的視力改善以及提高生活質量具有重要意義，因此，本文就糖尿病性白內障的發病機制以及治療方法作一綜述。

1DC發病機制

1.1中醫病因病機

中醫古籍中并沒有直接以DC作為病名的明確記載，DM在中醫中屬“消渴病”范疇，故《河間六書•宣明方論•消渴總論》提及消渴引起目疾“可變為雀目或目障”。《目經大成•內障》中曰：“墨水神珠法于陰，陰微不立，養生亦孤，上為內障，此弱陰病也”，由此可見消渴患者晶珠渾濁是以消渴燥熱耗氣傷陰基礎上導致氣陰兩虛為主。此外有部分醫家根據晶珠渾濁、視力下降、瞳神中央出現圓形銀翳等現象，認為DC屬中醫學“圓翳內障”范疇。晶珠屬腎，肝腎同源，腎精滋養肝血，肝血化生腎精，當肝腎陰虛，腎水衰竭之時，精血津液不能上承于目，晶珠失養。王正芹[6]將DC的病因病機歸納為：①肝脾兩虛，氣血兩虧目失所榮；②陰虛熱盛，熱盛上犯于目；③肝氣郁結，肝氣郁結，氣血不能調達；④腎陰陽兩虛，目絡瘀阻。DC發病的中醫病因病機尚未有統一的標準。

1.2西醫發病機制

DC的發病機制主要是元醇通路代謝異常學說、氧化應激損傷學說、蛋白質非酶糖基化學說相互協同作用的結果。其中急性DC以元醇通路代謝異常學說中高滲透壓狀態為主，而慢性DC側重蛋白質糖基化學說。

1.2.1元醇通路代謝異常學說該學說中高滲透壓狀態是目前被廣泛接受且實驗支持最多的一種。DM患者體內葡萄糖進入晶狀體組織內，導致醛糖還原酶（aldosereductase，AR）被激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇。高血糖狀態下，山梨醇不斷蓄積，使細胞處于高滲透壓狀態，引起晶狀體纖維水腫并退化。研究發現AR不僅可以引發細胞內滲透壓的改變、非酶糖基化的激活、氧化應激等，還會最終導致DM并發癥的組織中轉錄調控和信號轉導的變化[7]。

1.2.2氧化應激損傷學說由于晶狀體的耗氧量很少，DM高血糖水平會導致氧自由基和活性氧產生增加，對晶狀體造成損害。李琪等[8]認為AR激活與晶狀體抗氧化防御系統紊亂是DM誘發眼內晶狀體上皮細胞（Lensepithelialcells，LECs）氧化應激損傷形成白內障的最根本因素。1.2.3蛋白質非酶糖基化學說蛋白質的非酶糖化的過程產生超氧自由基并形成糖基化終產物，同時糖基化的Na+-K+-ATP酶活性減低，引起細胞內離子濃度改變，導致水通過滲透壓作用進入胞內，使晶狀體內水分增多。非酶糖化的廣泛性對蛋白質的結構和功能至關重要，高血糖作用下半衰期較長的晶狀體蛋白更容易發生非酶糖化反應，使得蛋白質變性，DC形成[9]。

2DC的治療

2.1手術治療

臨床上多采用手術治療DC，但DC患者在術后易出現青光眼、囊性收縮和混濁、黃斑水腫、玻璃體積血、牽引性視網膜脫離等并發癥，從而加重DM病情，而DM病理特性又直接影響著手術效果和術后的恢復。目前主要有囊外摘除術聯合人工晶體植入術、超聲乳化摘除術聯合人工晶體植入術、飛秒激光輔助糖尿病性白內障手術3種主要方法。囊外摘除術聯合人工晶體植入術最初開展的是大切口手術，但因手術切口組織損傷大、愈合時間長、術中術后并發癥多等問題而逐漸被取代為小切口微創白內障囊外摘除術[10]。超聲乳化摘除術聯合人工晶體植入術相對前者而言，雖易因術中機械性刺激引起角膜水腫，但手術時間更短、切口更小，能獲得更好的術后視力恢復[11]。飛秒激光輔助DC手術相對前兩種手術方式，通過氣化作用切割組織，精準的聚焦產生等離子體，隨之產生空化氣泡，分離周圍組織，有著更高精準性、更大安全性和更低術后并發癥等優勢。通過比較三種手術方式可以發現，伴隨著現代醫學技術的持續進步，DC手術方式也在不斷創新發展，以尋求更小的組織損傷、更少的術后并發癥、以及更好的視力恢復。

2.2藥物治療

手術治療雖為主要治療手段，但其風險高且并發癥多，故可使用口服藥物來延緩或者治療DC。結合前期發病機制的研究，現從理論和實踐中歸納了治療DC的藥物。

2.2.1西醫藥治療近年來研究者們主要根據3大發病機制積極研發治療DC新藥。第1類是醛糖還原酶抑制劑（ARIs），其是第1類被系統研究并進行臨床實驗的抗DC，代表藥物有：依帕司他、托瑞司他、唑泊司他、索比尼爾、GP-1447等，可有效抑制糖尿病患者許多器官中山梨醇含量的異常升高，從而預防或推遲DC的發生。第2類是糖基化抑制物，主要包括氨基胍、賴氨酸及必需氨基酸、阿司匹林（ASA）以及丙酮酸4大類，均可以阻止糖與蛋白質的結合，或者通過捕捉糖基化反應中自由基等減弱氧化應激和糖氧化，在初期或者后期有效抑制糖基化反應，如ASA可降低糖與血漿蛋白和視網膜基底膜的反應，從而顯著降低糖基化血紅蛋白和糖基化晶體蛋白的水平，提高患者糖耐量和對胰島素敏感性的能力[12]。第3類是抗氧化劑，主要包括谷胱甘肽（glutathione，GSH）、牛磺酸、P55A、羥苯磺酸鈣、黃酮類化合物和維生素類等，這類藥物能夠抵御自由基的侵害，保護對抗氧化傷害所累積的影響，使晶狀體中的氧化-抗氧化平衡穩定，從而減輕晶狀體渾濁狀態。如GSH在人體晶狀體內含量較高，呈還原狀態，局部GSH滴眼能夠抗氧化和蛋白糖化，進而增加晶狀體透明程度，促進混濁物吸收[13]；再如羥苯磺酸鈣通過Nrf2-Keap1信號通路改變下游抗氧化劑的合成，抵抗氧化應激[14]；另外黃酮類化合物廣泛存在于大豆、洋蔥、紅茶、綠茶等食材中，TrevithickJR等[15]研究發現小分子水溶性的類黃酮素碧容健對晶體上皮具有潛在的毒性作用，抗氧化活性。總的來看，在白內障發展的最初階段，抗氧化劑可阻止白內障的進一步發展，而對于中晚期白內障，抗氧化劑可使晶狀體完全變渾濁的時間推遲。除了以上3大類藥物，還有一些藥物也被證實能夠治療DC，如血管緊張素轉換酶抑制劑有利于調節血糖和其他代謝途徑，血管緊張素能恢復離子平衡、清除自由基，增強酶和非酶防御機制，且對晶狀體混濁的形態和發生率有不同的影響[16]。再如PZG，一種保鉀利尿藥amiloride苯環上的取代物，具有胰島素樣作用，可完全抑制白內障的發生，同時改善代謝紊亂，控制DM癥狀[17]。

2.2.2中醫藥治療目前中醫藥干預治療DC主要從中醫針刺療法、內治法、外治法3個方面入手。中醫針刺療法可調節代謝，改善血流變化及局部循環，被廣泛應用于DC治療中，后兩者則包括多種中藥復方和單味藥。常見的單味中藥中，一部分中藥具有較強抗氧化作用，通過清除自由基，降低氧化應激損傷，從而防止晶狀體渾濁，減輕白內障癥狀，如金櫻子通過上調HO-1的表達，抑制線粒體活性氧的過度產生以及線粒體膜電位的變化[18]；再如白藜蘆提取成分白藜蘆醇能延緩DM大鼠晶狀體空泡變性，晶狀體核及核周皮質變性混濁等病理改變[19]。另一部分是通過抑制AR活性來防治DC的發生，如銀杏葉提取物可通過其抗氧化作用及抑制AGEs、AR的作用，抑制高糖誘發的LECs的凋亡[20]；再如木橘的乙酸乙酯提取物可以降血糖，抑制AR活性，繼而減少山梨醇的積累和減少氧化應激，滲透脅迫減少藥理活性成分[21]。還有一部分中藥則是通過改善胰島素抵抗狀態來延緩DC進程，如藏紅花有效成分藏紅花素可使STZ糖尿病大鼠血清葡萄糖水平略有下降，胰島素抵抗作用下降[22]；再如葛根有效成分葛根素可改善胰島素抵抗狀態及抑制LECs凋亡[23]。除此之外，很多單味中藥是多途徑、多角度治療DC，如石斛具有滋陰補腎、明目強身之功效，通過抗高滲、抗氧化來保護晶狀體透明[24]；而姜黃有效成分姜黃素能夠干預蛋白質不溶解、多元醇途徑、蛋白質糖基化、晶體蛋白分布和氧化應激等生化途徑，提高總蛋白和可溶性蛋白水平，抑制血管內皮生長因子和AR的表達[25]。常見的中藥復方，都是根據DC氣陰兩虛、肝腎虧虛的病機基礎，導致精血虧虛、絡脈瘀阻的病變結局而研制開發的，因此總體上具有補益肝腎、益氣養陰、活血通絡的功效。由于AR激活與晶狀體抗氧化防御系統紊亂是DM誘發LECs氧化應激損傷形成白內障的最根本因素，所以中藥復方的研制將切入點聚焦在抗氧化損傷，但根據藥物作用的途徑不同，又可分為兩大類。其中大部分中藥復方是通過提高超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）及GSH-px活性來治療DC，如芪明顆粒能明顯降低丙二醛含量，提高SOD、GSH-px活性，增強DM大鼠晶狀體抗氧化能力，保護其免受自由基攻擊和氧化損傷[26]；再如內障丸通過保護體內及局部細胞結構和功能從而延緩細胞變性的過程，同時改善體內及局部的抗氧化系統功能，提高了SOD、GSH等的活性，清除氧自由基，抑制了過氧化反應，減少了過氧化物及其終末產物的生成[27]；另外石芍明目散可明顯降低大鼠晶狀體中MDA含量，提高SOD、GSH-px活性，使之能配合GSH清除晶體及血清中的氧化物，從而減輕晶狀體的氧化損傷[28]。另外一部分則是通過抑制多元醇通路的異常活躍及減輕氧化損傷來延緩DC的發展，如五子衍宗丸既能夠清除氧自由基，抗氧化損傷，維持晶狀體抗氧化防御系統平衡，又可抑制多元醇通路的異常活躍，減輕組織細胞的損傷[29]。除了內服藥物治療，運用散劑或水劑用以涂眼或點眼，可促進透皮吸收，直接參與眼球的新陳代謝活動，從而抑制其渾濁變性。如吡諾克辛鈉滴眼液與晶狀體內可溶蛋白具有較強的結合性，從而對醌類物質產生競爭性抑制，改善晶狀體渾濁，延緩早期輕度糖尿病白內障大鼠的發生發展[30]；再如聚維酮碘沖洗聯合左氧氟沙星滴眼后可提高血清及淚液中SOD、CAT、TAC水平，增強機體抗氧化能力[31]。此外，以西醫的手段配合中醫辨證論治，輔以中藥等方法治療DC，可取得更好的療效，值得更深層次、更廣范圍的研究。如復明片聯合吡諾克辛滴眼液治療DM并輕度白內障患者更有利于視力及生存質量的改善。

3總結

DC具有高發病率、高致盲率。隨著現代醫學技術的進步，手術治療方式更為精準，是臨床上主要治療手段，但考慮到手術并發癥和經濟問題，一般多數患者首選藥物治療，包括針對3大發病機制研發出的西藥口服、傳統天然中藥內服外治以及中西醫聯合治療。以期改善患者視力，提高生活質量。當然，指導患者及早預防相關危險因素，注重營養飲食，具有“未病先防”的重要意義，關于DC的治療有待進一步更深入的研究。

作者：葉夢怡 馬婷婷 馬穎 馬文英 單位：寧夏醫科大學