糖尿病性白內(nèi)障治療探析

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摘要：糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病并發(fā)癥中僅次于視網(wǎng)膜病變的第2大眼病，其具有高發(fā)病率、高致盲率。目前臨床治療糖尿病性白內(nèi)障主要包括手術(shù)治療方式以及針對(duì)其中醫(yī)病因病機(jī)和西醫(yī)發(fā)病機(jī)制研發(fā)出的傳統(tǒng)天然中藥的內(nèi)服外治、西藥口服等非手術(shù)治療方法，本文就糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制以及治療方法作一綜述，以期改善患者視力，提高生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：糖尿病性白內(nèi)障；發(fā)病機(jī)制；治療方法

隨著我國老齡化進(jìn)程的加快和人民生活水平的提高，糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）已成為臨床內(nèi)分泌科常見疾病，截止2011年，我國DM發(fā)病率高達(dá)9.6%，居世界首位[1]，隨之而來的糖尿病眼病并發(fā)癥的患病率也呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[2]。糖尿病眼部常見并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、青光眼、屈光不正等，其中糖尿病性白內(nèi)障（diabeticcataract，DC）發(fā)病率較高[3]。DC屬于代謝型白內(nèi)障，包括真性糖尿病性白內(nèi)障和糖尿病性老年白內(nèi)障兩種類型，流行病學(xué)研究顯示[4，5]，1型DM、非胰島素治療的2型DM及胰島素治療的2型DM患者中白內(nèi)障的發(fā)生率分別為7.1/1000、11.7/1000和17.8/1000，而我國2型DM患者中白內(nèi)障發(fā)病率高達(dá)62.37%。臨床DC呈現(xiàn)高發(fā)病率、低治愈率的趨勢(shì)，針對(duì)DC如此嚴(yán)峻的發(fā)病趨勢(shì)，研究其發(fā)病機(jī)制，選擇合適的治療方法對(duì)于DC患者的視力改善以及提高生活質(zhì)量具有重要意義，因此，本文就糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制以及治療方法作一綜述。

1DC發(fā)病機(jī)制

1.1中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中并沒有直接以DC作為病名的明確記載，DM在中醫(yī)中屬“消渴病”范疇，故《河間六書•宣明方論•消渴總論》提及消渴引起目疾“可變?yōu)槿改炕蚰空稀薄！赌拷?jīng)大成•內(nèi)障》中曰：“墨水神珠法于陰，陰微不立，養(yǎng)生亦孤，上為內(nèi)障，此弱陰病也”，由此可見消渴患者晶珠渾濁是以消渴燥熱耗氣傷陰基礎(chǔ)上導(dǎo)致氣陰兩虛為主。此外有部分醫(yī)家根據(jù)晶珠渾濁、視力下降、瞳神中央出現(xiàn)圓形銀翳等現(xiàn)象，認(rèn)為DC屬中醫(yī)學(xué)“圓翳內(nèi)障”范疇。晶珠屬腎，肝腎同源，腎精滋養(yǎng)肝血，肝血化生腎精，當(dāng)肝腎陰虛，腎水衰竭之時(shí)，精血津液不能上承于目，晶珠失養(yǎng)。王正芹[6]將DC的病因病機(jī)歸納為：①肝脾兩虛，氣血兩虧目失所榮；②陰虛熱盛，熱盛上犯于目；③肝氣郁結(jié)，肝氣郁結(jié)，氣血不能調(diào)達(dá)；④腎陰陽兩虛，目絡(luò)瘀阻。DC發(fā)病的中醫(yī)病因病機(jī)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

DC的發(fā)病機(jī)制主要是元醇通路代謝異常學(xué)說、氧化應(yīng)激損傷學(xué)說、蛋白質(zhì)非酶糖基化學(xué)說相互協(xié)同作用的結(jié)果。其中急性DC以元醇通路代謝異常學(xué)說中高滲透壓狀態(tài)為主，而慢性DC側(cè)重蛋白質(zhì)糖基化學(xué)說。

1.2.1元醇通路代謝異常學(xué)說該學(xué)說中高滲透壓狀態(tài)是目前被廣泛接受且實(shí)驗(yàn)支持最多的一種。DM患者體內(nèi)葡萄糖進(jìn)入晶狀體組織內(nèi)，導(dǎo)致醛糖還原酶（aldosereductase，AR）被激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇。高血糖狀態(tài)下，山梨醇不斷蓄積，使細(xì)胞處于高滲透壓狀態(tài)，引起晶狀體纖維水腫并退化。研究發(fā)現(xiàn)AR不僅可以引發(fā)細(xì)胞內(nèi)滲透壓的改變、非酶糖基化的激活、氧化應(yīng)激等，還會(huì)最終導(dǎo)致DM并發(fā)癥的組織中轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化[7]。

1.2.2氧化應(yīng)激損傷學(xué)說由于晶狀體的耗氧量很少，DM高血糖水平會(huì)導(dǎo)致氧自由基和活性氧產(chǎn)生增加，對(duì)晶狀體造成損害。李琪等[8]認(rèn)為AR激活與晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)紊亂是DM誘發(fā)眼內(nèi)晶狀體上皮細(xì)胞（Lensepithelialcells，LECs）氧化應(yīng)激損傷形成白內(nèi)障的最根本因素。1.2.3蛋白質(zhì)非酶糖基化學(xué)說蛋白質(zhì)的非酶糖化的過程產(chǎn)生超氧自由基并形成糖基化終產(chǎn)物，同時(shí)糖基化的Na+-K+-ATP酶活性減低，引起細(xì)胞內(nèi)離子濃度改變，導(dǎo)致水通過滲透壓作用進(jìn)入胞內(nèi)，使晶狀體內(nèi)水分增多。非酶糖化的廣泛性對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能至關(guān)重要，高血糖作用下半衰期較長的晶狀體蛋白更容易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，使得蛋白質(zhì)變性，DC形成[9]。

2DC的治療

2.1手術(shù)治療

臨床上多采用手術(shù)治療DC，但DC患者在術(shù)后易出現(xiàn)青光眼、囊性收縮和混濁、黃斑水腫、玻璃體積血、牽引性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，從而加重DM病情，而DM病理特性又直接影響著手術(shù)效果和術(shù)后的恢復(fù)。目前主要有囊外摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)、超聲乳化摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)、飛秒激光輔助糖尿病性白內(nèi)障手術(shù)3種主要方法。囊外摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)最初開展的是大切口手術(shù)，但因手術(shù)切口組織損傷大、愈合時(shí)間長、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥多等問題而逐漸被取代為小切口微創(chuàng)白內(nèi)障囊外摘除術(shù)[10]。超聲乳化摘除術(shù)聯(lián)合人工晶體植入術(shù)相對(duì)前者而言，雖易因術(shù)中機(jī)械性刺激引起角膜水腫，但手術(shù)時(shí)間更短、切口更小，能獲得更好的術(shù)后視力恢復(fù)[11]。飛秒激光輔助DC手術(shù)相對(duì)前兩種手術(shù)方式，通過氣化作用切割組織，精準(zhǔn)的聚焦產(chǎn)生等離子體，隨之產(chǎn)生空化氣泡，分離周圍組織，有著更高精準(zhǔn)性、更大安全性和更低術(shù)后并發(fā)癥等優(yōu)勢(shì)。通過比較三種手術(shù)方式可以發(fā)現(xiàn)，伴隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，DC手術(shù)方式也在不斷創(chuàng)新發(fā)展，以尋求更小的組織損傷、更少的術(shù)后并發(fā)癥、以及更好的視力恢復(fù)。

2.2藥物治療

手術(shù)治療雖為主要治療手段，但其風(fēng)險(xiǎn)高且并發(fā)癥多，故可使用口服藥物來延緩或者治療DC。結(jié)合前期發(fā)病機(jī)制的研究，現(xiàn)從理論和實(shí)踐中歸納了治療DC的藥物。

2.2.1西醫(yī)藥治療近年來研究者們主要根據(jù)3大發(fā)病機(jī)制積極研發(fā)治療DC新藥。第1類是醛糖還原酶抑制劑（ARIs），其是第1類被系統(tǒng)研究并進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的抗DC，代表藥物有：依帕司他、托瑞司他、唑泊司他、索比尼爾、GP-1447等，可有效抑制糖尿病患者許多器官中山梨醇含量的異常升高，從而預(yù)防或推遲DC的發(fā)生。第2類是糖基化抑制物，主要包括氨基胍、賴氨酸及必需氨基酸、阿司匹林（ASA）以及丙酮酸4大類，均可以阻止糖與蛋白質(zhì)的結(jié)合，或者通過捕捉糖基化反應(yīng)中自由基等減弱氧化應(yīng)激和糖氧化，在初期或者后期有效抑制糖基化反應(yīng)，如ASA可降低糖與血漿蛋白和視網(wǎng)膜基底膜的反應(yīng)，從而顯著降低糖基化血紅蛋白和糖基化晶體蛋白的水平，提高患者糖耐量和對(duì)胰島素敏感性的能力[12]。第3類是抗氧化劑，主要包括谷胱甘肽（glutathione，GSH）、?；撬?、P55A、羥苯磺酸鈣、黃酮類化合物和維生素類等，這類藥物能夠抵御自由基的侵害，保護(hù)對(duì)抗氧化傷害所累積的影響，使晶狀體中的氧化-抗氧化平衡穩(wěn)定，從而減輕晶狀體渾濁狀態(tài)。如GSH在人體晶狀體內(nèi)含量較高，呈還原狀態(tài)，局部GSH滴眼能夠抗氧化和蛋白糖化，進(jìn)而增加晶狀體透明程度，促進(jìn)混濁物吸收[13]；再如羥苯磺酸鈣通過Nrf2-Keap1信號(hào)通路改變下游抗氧化劑的合成，抵抗氧化應(yīng)激[14]；另外黃酮類化合物廣泛存在于大豆、洋蔥、紅茶、綠茶等食材中，TrevithickJR等[15]研究發(fā)現(xiàn)小分子水溶性的類黃酮素碧容健對(duì)晶體上皮具有潛在的毒性作用，抗氧化活性?？偟膩砜矗诎變?nèi)障發(fā)展的最初階段，抗氧化劑可阻止白內(nèi)障的進(jìn)一步發(fā)展，而對(duì)于中晚期白內(nèi)障，抗氧化劑可使晶狀體完全變渾濁的時(shí)間推遲。除了以上3大類藥物，還有一些藥物也被證實(shí)能夠治療DC，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑有利于調(diào)節(jié)血糖和其他代謝途徑，血管緊張素能恢復(fù)離子平衡、清除自由基，增強(qiáng)酶和非酶防御機(jī)制，且對(duì)晶狀體混濁的形態(tài)和發(fā)生率有不同的影響[16]。再如PZG，一種保鉀利尿藥amiloride苯環(huán)上的取代物，具有胰島素樣作用，可完全抑制白內(nèi)障的發(fā)生，同時(shí)改善代謝紊亂，控制DM癥狀[17]。

2.2.2中醫(yī)藥治療目前中醫(yī)藥干預(yù)治療DC主要從中醫(yī)針刺療法、內(nèi)治法、外治法3個(gè)方面入手。中醫(yī)針刺療法可調(diào)節(jié)代謝，改善血流變化及局部循環(huán)，被廣泛應(yīng)用于DC治療中，后兩者則包括多種中藥復(fù)方和單味藥。常見的單味中藥中，一部分中藥具有較強(qiáng)抗氧化作用，通過清除自由基，降低氧化應(yīng)激損傷，從而防止晶狀體渾濁，減輕白內(nèi)障癥狀，如金櫻子通過上調(diào)HO-1的表達(dá)，抑制線粒體活性氧的過度產(chǎn)生以及線粒體膜電位的變化[18]；再如白藜蘆提取成分白藜蘆醇能延緩DM大鼠晶狀體空泡變性，晶狀體核及核周皮質(zhì)變性混濁等病理改變[19]。另一部分是通過抑制AR活性來防治DC的發(fā)生，如銀杏葉提取物可通過其抗氧化作用及抑制AGEs、AR的作用，抑制高糖誘發(fā)的LECs的凋亡[20]；再如木橘的乙酸乙酯提取物可以降血糖，抑制AR活性，繼而減少山梨醇的積累和減少氧化應(yīng)激，滲透脅迫減少藥理活性成分[21]。還有一部分中藥則是通過改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)來延緩DC進(jìn)程，如藏紅花有效成分藏紅花素可使STZ糖尿病大鼠血清葡萄糖水平略有下降，胰島素抵抗作用下降[22]；再如葛根有效成分葛根素可改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及抑制LECs凋亡[23]。除此之外，很多單味中藥是多途徑、多角度治療DC，如石斛具有滋陰補(bǔ)腎、明目強(qiáng)身之功效，通過抗高滲、抗氧化來保護(hù)晶狀體透明[24]；而姜黃有效成分姜黃素能夠干預(yù)蛋白質(zhì)不溶解、多元醇途徑、蛋白質(zhì)糖基化、晶體蛋白分布和氧化應(yīng)激等生化途徑，提高總蛋白和可溶性蛋白水平，抑制血管內(nèi)皮生長因子和AR的表達(dá)[25]。常見的中藥復(fù)方，都是根據(jù)DC氣陰兩虛、肝腎虧虛的病機(jī)基礎(chǔ)，導(dǎo)致精血虧虛、絡(luò)脈瘀阻的病變結(jié)局而研制開發(fā)的，因此總體上具有補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)的功效。由于AR激活與晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)紊亂是DM誘發(fā)LECs氧化應(yīng)激損傷形成白內(nèi)障的最根本因素，所以中藥復(fù)方的研制將切入點(diǎn)聚焦在抗氧化損傷，但根據(jù)藥物作用的途徑不同，又可分為兩大類。其中大部分中藥復(fù)方是通過提高超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）及GSH-px活性來治療DC，如芪明顆粒能明顯降低丙二醛含量，提高SOD、GSH-px活性，增強(qiáng)DM大鼠晶狀體抗氧化能力，保護(hù)其免受自由基攻擊和氧化損傷[26]；再如內(nèi)障丸通過保護(hù)體內(nèi)及局部細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能從而延緩細(xì)胞變性的過程，同時(shí)改善體內(nèi)及局部的抗氧化系統(tǒng)功能，提高了SOD、GSH等的活性，清除氧自由基，抑制了過氧化反應(yīng)，減少了過氧化物及其終末產(chǎn)物的生成[27]；另外石芍明目散可明顯降低大鼠晶狀體中MDA含量，提高SOD、GSH-px活性，使之能配合GSH清除晶體及血清中的氧化物，從而減輕晶狀體的氧化損傷[28]。另外一部分則是通過抑制多元醇通路的異常活躍及減輕氧化損傷來延緩DC的發(fā)展，如五子衍宗丸既能夠清除氧自由基，抗氧化損傷，維持晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)平衡，又可抑制多元醇通路的異?；钴S，減輕組織細(xì)胞的損傷[29]。除了內(nèi)服藥物治療，運(yùn)用散劑或水劑用以涂眼或點(diǎn)眼，可促進(jìn)透皮吸收，直接參與眼球的新陳代謝活動(dòng)，從而抑制其渾濁變性。如吡諾克辛鈉滴眼液與晶狀體內(nèi)可溶蛋白具有較強(qiáng)的結(jié)合性，從而對(duì)醌類物質(zhì)產(chǎn)生競爭性抑制，改善晶狀體渾濁，延緩早期輕度糖尿病白內(nèi)障大鼠的發(fā)生發(fā)展[30]；再如聚維酮碘沖洗聯(lián)合左氧氟沙星滴眼后可提高血清及淚液中SOD、CAT、TAC水平，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[31]。此外，以西醫(yī)的手段配合中醫(yī)辨證論治，輔以中藥等方法治療DC，可取得更好的療效，值得更深層次、更廣范圍的研究。如復(fù)明片聯(lián)合吡諾克辛滴眼液治療DM并輕度白內(nèi)障患者更有利于視力及生存質(zhì)量的改善。

3總結(jié)

DC具有高發(fā)病率、高致盲率。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，手術(shù)治療方式更為精準(zhǔn)，是臨床上主要治療手段，但考慮到手術(shù)并發(fā)癥和經(jīng)濟(jì)問題，一般多數(shù)患者首選藥物治療，包括針對(duì)3大發(fā)病機(jī)制研發(fā)出的西藥口服、傳統(tǒng)天然中藥內(nèi)服外治以及中西醫(yī)聯(lián)合治療。以期改善患者視力，提高生活質(zhì)量。當(dāng)然，指導(dǎo)患者及早預(yù)防相關(guān)危險(xiǎn)因素，注重營養(yǎng)飲食，具有“未病先防”的重要意義，關(guān)于DC的治療有待進(jìn)一步更深入的研究。

作者：葉夢(mèng)怡 馬婷婷 馬穎 馬文英 單位：寧夏醫(yī)科大學(xué)