生物醫學量子點研究

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1QDs在生物醫學中的應用

1.1在蛋白質分析中的應用QDs最初用于生物領域是應用于簡單的生物大分子，鏈接方法是將QDs通過帶有氨基或羧基的試劑修飾，調節溶液環境，通過QDs表面的功能基團和生物分子上的氨基或羧基實現共價偶聯或靜電作用等來完成QDs與生物大分子(蛋白質、核酸、生物酶等)的鏈接，目前這一領域的應用仍然非常活躍。Nie［9］等人將QDs用于非同位素標記的生物分子的超靈敏檢測，使巰基乙酸處理過的ZnS包裹的CdSeQDs通過酰胺鍵與轉鐵蛋白結合，進而能被細胞膜上的受體離子通道識別，進入細胞內部，在結合或傳輸過程中沒有明顯的干擾作用。這表明利用這種方法可以研究活細胞中供體/受體之間的反應或分子交換。Goldman等［10］曾將QDs與抗體結合，成功地對葡萄球菌腸毒素和2，4，6－三硝基甲苯進行了熒光免疫分析。Ghazani等［11］將組織微陣列技術、光譜分析技術與QDs相結合，發展了一種用于定量測定腫瘤中蛋白質表達的新方法。Mahtab等［12］將具有特定結構的核酸序列吸附于QDsCdS上，QDs表面敏化發光行為則能區分“直線型”、“彎曲型”和“扭結型”的雙鏈寡核苷酸，在探測核酸結構的方法上有了創新。Koji等［13］構建了一種更新穎、快捷的蛋白質記錄材料可根據光連接器提供的信息調整記錄、閱讀熒光蛋白的排列，清晰地讀出蛋白質配體復合物的組成，該技術對生物芯片的微型排列具有重要的意義。

1.2在DNA分子研究中的應用QDs經過恰當的修飾可以與DNA分子進行連接。Ebenstein等［5］采用單QDs識別DNA結合蛋白。先將DNA與DNA結合蛋白交聯，然后用偶聯逆轉錄因子抗體的4種不同顏色的QDs標記上述交聯復合物，經過一系列處理最后在單一光源的激發下，QDs于605nm、625nm、655nm及705nm發出綠、紅、黃、白4種不同的顏色，通過熒光顯微技術來分析判斷蛋白質的位置從而能夠確定DNA分子上的多個蛋白質的位置。Han等［14］利用不同顏色的QDs標記多色編碼微珠與遺傳物質條帶連接，用于DNA雜交檢測，在DNA的測序方面取得了突破性進展。Qi等［15］采用amphipol修飾QDs，amphipol具有交錯的親水性和疏水性側鏈，可攜帶siRNA進入細胞質并保護siRNA防止其被酶解，實現了實時監測QDs-siRNA在細胞中的進出、內吞小體的逃逸、運輸、傳遞過程，而這種多功能QDs的出現，也促進了實用基因組學和基因治療學的研究。

1.3在活細胞及活體組織成像中的應用QDs熒光探針在多光子顯微鏡技術中的應用，使其在活組織中的多色成像成為可能。最早Dubertret等［16］將QDs膠囊注入非洲蟾蜍胚胎中觀察其胚胎發育過程，發現膠囊QDs在生物體內很穩定，且毒性很低，不影響細胞生長和發育，也不易發生光漂白，是對QDs熒光探針用于活體組織的成功探索。Gao等［17］將QDs包于PEG-PLA中，連接麥胚芽凝集素(WGA-QDs-NP)后注入鼻腔，QDs經嗅覺黏膜組織進入大腦皮層細胞標記了大腦組織中的病變部位，促進了對中樞神經系統疾病的診斷和治療方面的研究。Yum等［6］用納米針將熒光QDs通過機械化學的方法滲透細胞膜進入活細胞的細胞質和細胞核，這較傳統方法有了重大突破。Zhang等［18］利用CdHgTeQDs在近紅外區針對裸鼠進行了熒光成像。結果顯示近紅外QDs熒光標記物具有更強穿透力、更易激發且檢測靈敏度更高等優點，故可進行更長時間的生物體外和活體的實時跟蹤和熒光檢測，這標志著QDs作為新興熒光標記物在活細胞生命動態過程示蹤研究中將發揮極為重要的作用。

1.4在激素及生物因子研究中的應用QDs不僅可以在細胞水平及動物活體中應用，在細胞亞結構中甚至在激素和生物因子水平也有報道。Matsu-no［19］利用QDs的特性和激光共聚焦掃描顯微鏡對生長激素和泌乳刺激素及它們的mRNA進行了三維成像。Lidke等［20］將QDs標記到表皮生長因子上，通過激光共聚焦顯微鏡，觀測到腫瘤細胞通過胞吞途徑特異性攝取這種表皮生長因子的全過程。這些成果將為生長發育學和內分泌學的研究打開了一個新窗口。

1.5在腫瘤等疾病研究中的應用近年來QDs在細胞生物研究應用領域得到進一步拓寬，將QDs熒光探針用于腫瘤等疾病的研究具有突破性意義。早期Bawendi等［21］就提出利用近紅外熒光QDs進行動物體內前哨淋巴結活組織檢查的方法。他們將近紅外QDs用多配位基配體包覆后注入動物體內進行整體成像發現，通過QDs標記，醫生可看清lcm深組織下的前哨淋巴結，且可準確地指導手術進行，確保前哨淋巴結的完全切除。與傳統的外科手術相比，前哨淋巴結的活組織檢查可減少手術創傷，且檢查結果更為準確。Yu等［22］用能靶向于肝細胞癌的甲胎蛋白抗體鍵合QDs作為熒光探針，通過整體的熒光成像系統對肝癌細胞進行成像來檢測活體內的肝癌細胞。Tada等［23］采用背部皮膚固定器和高靈敏CCD高速共聚焦顯微鏡觀察乳腺癌細胞特異性探針在老鼠體內的運動情況，這種高靈敏可視化示蹤為癌癥研究提供了新方法。Jiang等［24］將連接聚乙烯亞胺和透明質酸的QDs(PEI-HAQDs)注入B16F1細胞，結果顯示在HA受體介導下，PEI-HA表現出對小干擾RNA(siRNA)特異的標識性能，而且PEI-HA-siRNA主要積聚在肝臟、腎臟和腫瘤。Bhirde等［25］通過將帶有抗癌藥—順鉑的QDs和表皮生長因子(EGF)分別偶聯在單壁碳納米管兩端而把抗癌藥帶入癌細胞，并通過QDs觀察抗癌藥對癌細胞的作用，為癌癥的治療開辟了新天地。

2QDs作為熒光探針目前面臨的挑戰

QDs熒光探針技術最大的挑戰就是如何克服其細胞毒性。最近Mahto等［26］對表面修飾的毒性進行了研究，發現不同修飾的QDs在細胞中的定位不同。共聚焦圖像顯示巰基乙胺MPA包裹的QDs主要分布在胞質區，而GA/TOPO(對表面配位基進行修飾)包裹的QDs在細胞中卻沒有發現。入胞的MPA包裹的QDs有良好的細胞相容性，而胞外的GA/TOPO包裹的QDs細胞毒性卻很大。Li等［27］研究結果證實粒徑大小對其毒性的影響，低于40μg/ml時，納米級的CdSQDs毒性顯著大于微米級的CdS。QDs的毒性機制仍需進一步研究，隨著技術的發展，QDs的合成修飾有望走向“綠色化、低毒化”，為QDs更廣泛的應用奠定基礎。

3展望

QDs在很多領域的應用都還處于初期研究階段，各國科學家都在為發掘其潛在價值而不懈努力。QDs的活細胞靶向和多元成像是當前國際研究的熱點，但是如何有效包覆QDs并使其表面功能化，明確QDs在有機體內的代謝機理，進一步提高其生物相容性、降低其毒性，制備出熒光明亮、穩定、生物相容性好的QDs探針，是當前相關領域科學工作者今后研究的重要方向。隨著研究的不斷深入，QDs有望給生物化學、分子生物學、細胞生物學、基因組學、蛋白質組學、藥物篩選、醫學成像、生物芯片、溶液矩陣和生物大分子相互作用等多個研究領域帶來重大突破。但要想真正實現它在生物醫學領域的深入應用，除了在合成技術上不斷優化，以期獲得性能更加優異的QDs(如光學性質、生物適應性等)，還應該進一步完善其生物安全性評價的研究。