稀土上轉換納米材料的生物醫學運用
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摘要：稀土上轉換納米材料（UCNP）是以一種遵循反Stokes定律的新型發光材料，具有發射光譜窄、穩定性好、發光強度高的光學特性，以及材料毒性低、熒光壽命長、抗光漂白能力強等化學性質。近年來，隨著納米技術的迅速發展，UCNP在各個領域發揮出重要作用，尤其在生物醫學應用中。文章簡單介紹了UCNP的構成，重點綜述UCNP在生物傳感、生物成像、腫瘤治療等生物醫學應用中的最新研究進展，并對其在生物醫學領域的發展趨勢進行展望。
關鍵詞：稀土上轉換納米材料；生物醫學；生物材料；發光材料
1稀土上轉換納米材料結構組成
UCNP通常由基質、敏化劑與激活劑構成。目前研究發現，以NaYF4作為基質，Er3+、Tm3+、Ho3+離子對共摻雜的材料是UCL性能最好且最具潛力的UCNP[3]。其合成方法主要包括水熱/溶劑熱法、溶膠凝膠法、熱分解法等。其中，水熱/溶劑熱法和熱分解法因具有靈活控制晶粒生長并且一次合成過程可以同時實現納米材料的制備及表面修飾等優點，是目前應用最廣泛的合成方法[4]。通過以上方法合成的UCNP通常由疏水性配體（油胺、油酸）封端，導致合成的材料水溶性和生物相容性差。為了將UCNP更好地應用于醫學領域，對其進行表面功能化修飾尤為重要。主要方法包括配體除去、配體氧化、配體交換、表面硅烷化，以及兩親性聚合物包覆等方法。
2生物醫學應用
2.1生物傳感
UCNP具有多個發射峰且發射譜帶窄，以及近紅外激發下顯示出低背景自發熒光的特性，使其特別適用于生物傳感的應用。UCNP已被廣泛用于檢測各種生物變量（如溫度、pH值）。支持溫度傳感應用的是波爾茲曼分布理論。Er3+是常見用于溫度傳感的鑭系離子，Er3+在520nm和550nm處的UCL，分別對應2H11/2→4I15/2和4S3/2→4I15/2能級躍遷，因此可以用來檢測溫度。MaestroLM等[5]設計了第一臺NaYF4∶Yb/Er納米材料用于細胞測溫，使用它可以精確檢測單個癌細胞，如HeLa癌細胞的溫度（25℃~45℃，區間區分低至為0.5℃）。Rodríguez-SevillaP等[6]將具有光熱轉化作用的金納米棒與細胞共孵育后，向培養液中加入UCNP，最后采用800nm激光對金納米棒進行輻照，使其產生熱量，進而引起細胞周圍溫度的升高，通過UCNP的熒光值計算出相應位置的溫度值。
2.2生物成像
2.2.1CT成像
CT是臨床診斷和治療中應用最廣泛的成像技術之一，該技術基于X射線衰減系數。UCNP中一些鑭系元素離子具有較強的X射線衰減能力，所以其可作為CT造影劑。在鑭系元素中，镥具有最高的原子序數。ShenJW等[7]將NaLuF4作為基質材料的UCNP應用于CT成像。其他研究者也對基于Yb3+的NaYbF4∶Gd/Yb/Er，NaYbF4∶Tm和基于Gd3+的NaGdF4∶Yb/Er的UCNP作為CT成像進行了充分研究[8，9]。UCNP為CT造影劑的構建提供新的原料來源。
2.2.2MRI成像
MRI是一種較新的醫學成像技術，其掃描通常需要造影劑以提高靈敏度和準確度。在元素周期表中具有最高數目未配對電子的Gd3+常用作MRI造影劑。Gd3+與二亞乙基三胺五乙酸（diethylenetriamine-pentaaceticacid，DTPA）的螯合物是臨床上最常用的造影劑之一[10]。研究發現其造影劑在體內釋放游離Gd3+具有高毒性，將Gd3+離子摻入UCNP中可以顯著降低釋放從而減少毒性[11]。ZhangH等[12]研制出用于標記T細胞的超小型NaGdF4-TAT納米探針，靜脈注射24h后通過T1加權MRI可以靈敏地跟蹤標記過的T細胞簇。BijuS等[13]研究出一種新型UCNPMRI造影劑（NP-PAA-FA），其可作為低于1.5TT1加權造影劑、3TT1/T2雙重加權造影劑和超高磁場高效T2加權造影劑。該造影劑主要特征是通過改變磁場強度而改變造影劑的類型，此項研究將極大地推動MRI造影劑在醫學領域發展。
2.2.3光學成像
UCNP已經引起了許多研究者對將其應用于光學造影劑的興趣。典型的NaYF4∶Yb，Er可以在980nm激發下發出明亮的熒光，由于其聲子能量低、上轉換熒光效率高和發光顏色豐富等優點，已廣泛用于小動物成像[14]。ZhangK等[15]通過酰胺化反應將納米金剛石（nanodiamonds，ND）和NaYF4∶Yb，Er納米顆粒結合，制備出UCNP-ND用于光學成像和細胞中藥物遞送的新型納米平臺，由于強烈的上轉換熒光和pH響應性藥物釋放，UCNP-ND可以為可視化和腫瘤治療中藥物遞送提供新的思路。
2.2.4多模態成像
常規的單個成像技術有其固有的限制和缺點。多模態成像可以彌補其缺點，使疾病在早期診斷階段得到更加準確的信息，從而提高疾病的治愈率。MRI/CT雙模態成像是最普遍的成像組合。JinX等[16]通過熱解法首次合成具有優異的MRI/CT成像性能和相對低毒性的聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）修飾NaGdF4∶Dy的納米粒子。CT和MRI成像無法進行細胞水平成像，光學成像在細胞水平具有較高分辨率和靈敏度，但不具有較高空間分辨率和難以提供三維組織的缺點。因此，將熒光成像與CT和MRI成像相結合，可以獲得組織和細胞級的高分辨成像。SunQ等[17]合成了具有優異MRI/UCL/CT三模態成像性能、較低毒性且無熒光淬滅的NaGdF4∶Yb/Er，Tm@NaGdF4∶Yb@NaNdF4∶Yb納米材料。將多種成像相結合制備一種多功能成像探針在生物醫學領域具有潛在的應用價值。
2.3腫瘤治療
2.3.1光動力治療
光動力治療（photodynamictherapy，PDT）[18]是在激發光的照射下，光敏劑（photochemicalsensitizer，PS）被激發將氧氣轉化為活性氧，殺死癌細胞的治療方法。其因具有微創性和時空選擇性被廣泛應用于腫瘤治療領域。典型PDT由PS、激發光和氧氣構成。常規PDT受到激發光穿透深度的限制，UCNP具有UCL性質用于PS的激活，從而提高穿透深度[19]。UCNP介導的PDT在深部腫瘤治療方面已取得巨大成果。然而，缺乏腫瘤選擇性而對正常組織不可避免的光毒性仍然是一個棘手的問題。LiF等[20]研究出腫瘤pH敏感光動力納米材料（pHsensitivephotody-namicnanomaterials，PPN），由自組裝PS接枝的pH響應性聚合物配體（pHresponsivepolymerligand，PPL）和UCNP組成。在正常血液pH=7.4時，PPN帶負電，沒有光活性，在腫瘤細胞外pH=6.5時快速將其表面電荷從陰性轉變為陽性，并在腫瘤細胞內/溶酶體pH=5.5時進一步分解成單個UCNP，此過程促進聚集的PS解離成自由分子，而顯著增強PS的光活性。在NIR照射下，PPN的UCL可以誘導酸性腫瘤微環境中游離PS的光激發，從而殺傷腫瘤細胞。體內和體外實驗均表明，PPN可以克服傳統PS不足作為潛在新型PDT用于未來癌癥診療。
2.3.2光熱治療
光熱療法（photothermaltherapy，PTT）[21]是利用具有較高光熱轉換效率的材料作為光熱劑，在NIR照射下吸收光能并轉化為熱能來殺死癌細胞的治療腫瘤的新方法。由于稀土離子的消光系數較低，在直接光照下轉化為熱能的能力有限。而當其與較強消光系數等電位納米粒子（如Au、CuS）耦合時，可提高PTT的有效性。QianLP等[22]制備出NaYF4∶Yb，Er@NaYF4@SiO2@Au納米顆粒（粒徑70～80nm）用于PTT可有效破壞人神經母細胞瘤細胞，顯示出較好的抗腫瘤療效。FanW等[23]將超小型CuS加入到UC-NPs@SO2納米粒子表面制造出一種核心衛星納米治療(core-satellitenanotheranostic，CSNT)物質，基于CuS顯著的PTT效應，CSNT可以在NIR照射下產生細胞毒性熱，還通過摻雜的高-Z元素（Yb/Gd）作為放射增敏劑產生高度局部化的增強輻射效果。
2.3.3成像指導腫瘤治療
近年來，隨著納米醫學的迅速發展，集多功能為一體的可視化成像指導的腫瘤診療成為一個熱點話題。研究發現UCNP可以同時實現腫瘤的診斷與治療。YuZ等[24]研究出一種超小型具有良好靶向性并可在光學成像，MRI、CT成像下進行PDT的新型UC-NP[MNPs（MC540）/DSPE-PEG-NPY]。該UCNP對過表達Y1受體的腫瘤（如乳腺癌細胞）具有高靶向性，核殼MNP（MC540）可以實現優異的上轉換熒光成像，其中摻雜Gd3+和Lu3+稀土離子可分別增強MRI和CT成像。其在體外和體內顯示出良好PDT治療效果。該納米材料的研發將為臨床中過表達Y1受體的腫瘤診療提供一個新思路。為了提高腫瘤治療效果，研究者將兩種或以上治療模式集合于一體，實現療效互補、協同作用以增強抗腫瘤療效。LuM等[25]制備多功能納米材料AuNRs@SiO2-IR795，實現集成的PTT/PDT和熒光成像，協同PDT/PTT對體外癌細胞抑制效率顯著增高。
3總結與展望
UCNP被稱為具有巨大光學特性的技術奇跡，其具備的上轉化熒光成像及成像性質，在生物醫學領域表現出潛在的應用前景。但目前研究的大多數UCNP的發光效率低于1%，因此研制出較高發光效率的UCNP將是一項重要的任務。未來UCNP研究方向將會是如何設計多功能UCNP來構建綜合實現疾病成像、診斷、治療一體化平臺。目前大多數UCNP研究仍停留在實驗階段，在UCNP正式應用于臨床之前，需要對其毒性進一步研究。盡管很多研究顯示UCNP在短期應用下不會對機體造成較大的毒性損傷，但其毒性非常復雜，仍未完全闡明并且其長期毒性和慢性毒性仍有待進一步研究。
作者：李丹 李響 單位：哈爾濱醫科大學