多數據庫挖掘苦參治療子宮內膜癌機制
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【摘要】目的基于網絡藥理學技術探討苦參治療子宮內膜癌(endometrialcarcinoma，EC)的靶點和作用機制。方法利用TCMSP和BATMAN-TCM數據庫挖掘苦參活性成分并預測靶點。從TTD、DRUGBANK和KEGG數據庫獲取EC靶點。采用DAVID數據庫進行GO分析和KEGG通路分析。通過TCGA數據庫驗證核心靶點對預后的影響。結果苦參有效成分20個，主要為槲皮素和氧化苦參堿，治療靶點21個。GO分析主要圍繞以DNA為模板的轉錄過程和對轉錄的調控。KEGG分析顯示激活了癌癥中的MicroRNAs和蛋白多糖。結論苦參通過調控DNA轉錄和調控癌癥信號通路來發揮抗EC的作用。
【關鍵詞】苦參；網絡藥理學；靶點；子宮內膜癌
子宮內膜癌(endometrialcarcinoma，EC)是發達國家婦女常見腫瘤，占女性生殖系統腫瘤的20%～30%[1]，導致全球每年7.4萬人死亡[2]，2015年國人發病率是63.4/萬[3]。EC是起源于子宮內膜上皮的惡性腫瘤，近年來發病率逐步升高，5年生存率卻呈下降趨勢[4]，EC病因尚不十分明確，目前仍沒有針對性治療策略，主要以手術、放化療和激素治療為主[5]。中草藥治療一直是開發新治療方法的重要方向。
1材料與方法
1.1苦參活性成分和靶點篩選利用TCMSP平臺和BATMAN-TCM數據庫檢索苦參的化學成分。依據生物口服利用度≥30%，類藥性≥0.18，篩選活性成分并預測成分靶點。
1.2EC致病靶點和苦參治療靶點篩選并建立成分-靶點、苦參-靶點-EC網絡TTD數據庫、DRUGBANK數據庫和KEGG數據庫，以“Endometri-alcarcinoma”和“Endometrialcancer”為檢索詞，搜索EC致病靶點。成分靶點和致病靶點進行韋恩分析，獲得治療靶點。靶點導入cytoscape3.7.2，行拓撲結構分析。
1.3TCGA數據驗證利用TCGA數據庫中EC的數據，進行K-M生存分析，使用survival、ggplot2等R包，P＜0.05。
2結果
2.1苦參活性成分和對應靶點及對應網絡分析
TCMSP數據庫中檢索到苦參含有113個成分，篩選后剩余24個成分。從BATMAN-TCM數據庫中補充的4個[(Sophoramine、(+)-allomatrine、anagyrine和kushenolJ)]。另有2個成分(kushenin和matrine)，在BATMAN-TCM數據庫中有不同的靶點信息也補充進來。最終得到有效成分28個，靶點248個。見圖1。
2.2EC致病靶點和苦參治療靶點檢索到致病靶點67個，韋恩分析后得到苦參治療EC靶點21個。
2.3苦參-靶點-EC網絡構建苦參成分-靶點-EC網絡由20個苦參成分和21個蛋白靶點構成，提取自由度大于3者作核心網絡，見圖2。含有8個成分和7個蛋白靶點。核心成分依自由度順序分別是M2、22、1、3、11、8、5和M4；對應名稱：槲皮素、氧化苦參堿、木犀草素、芒柄花黃素、5，7，4'三羥基-6-異戊烯基異黃酮、8-異戊烯基-山奈酚、4'，5，7-三羥基黃酮和菜豆素。見圖2。
2.4GO分析及KEGG分析DAVID數據庫對治療靶點進行分析。GO分析顯示：生物過程主要圍繞以DNA為模板的轉錄過程和轉錄正調控以及類固醇激素介導的信號通路；分子功能主要體現在鋅離子結合、DNA特異性結合序列和轉錄因子活性。KEGG分析顯示：激活了癌癥中負責調控的MicroRNAs、癌癥信號通路和癌癥中的蛋白多糖。
2.5TCGA數據驗證7個核心靶點中4個基因與不良預后密切相關。KCNH2、NR1I2和SULT1E1高表達組患者總生存率低于低表達組。ESR1低表達組患者總生存率低于高表達組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。
3討論
此研究利用網絡藥理技術挖掘苦參的活性成分，探討苦參治療EC的可能靶點和分子機制，并利用TCGA數據庫中基因表達和臨床數據來驗證苦參核心治療靶點對EC患者預后生存的影響?？鄥儆诙箍苹睂俣嗄晟荼局参铮犊嘈院卸喾N成分如生物堿類(苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿等)及黃酮類等(苦醇C、異苦參酮、苦參醇等)[6-7]。此次研究中發現治療EC核心靶點最重要的2個成分：槲皮素和氧化苦參堿就分別屬于黃酮類和生物堿類化合物。槲皮素具有清除自由基、抗炎、抗癌、抗高脂血癥和抗血小板的作用。邢紅宇等[8]研究發現，槲皮素隨著藥物作用劑量和時間的增加，抑制前列腺癌細胞增殖的作用加強。槲皮素通過抑制谷胱甘肽S轉移酶P1啟動子的甲基化程度，來降低谷胱甘肽S轉移酶P1的表達量，從而阻遏前列腺癌細胞增殖。苦參中含有的苦參堿、氧化苦參堿等成分，具有抑制腫瘤細胞生長、誘導腫瘤細胞凋亡、抗腫瘤細胞轉移、不易產生多藥耐藥、保護機體免疫反應過度等作用[9]。郝思超等[10]研究發現，氧化苦參堿能上調凋亡家族蛋白Bcl-2的表達，下調Bax和P53的表達，誘導宮頸癌細胞發生凋亡。同時氧化苦參堿能使細胞生長周期在G1期停滯并呈現時間和劑量依賴性。此次研究中苦參治療靶點網絡圖中可見槲皮素和氧化苦參堿治療EC的靶點存在于癌癥中MicroRNAs、癌癥通路、癌癥中蛋白多糖、非小細胞肺癌、神經膠質瘤等信號通路中，是苦參對多種癌癥有潛在抑制作用的分子機制，參與了多種癌癥的信號通路。MicroRNAs是通過和靶基因mRNA堿基配對形成復合體而阻遏其翻譯過程，苦參治療EC的機制可能就是通過MicroRNAs調控來實現對EC致病靶點的調控作用。EC化療藥物普遍副作用大、價格昂貴，易產生耐藥性，而中藥因其藥理活性強、副作用小、成分眾多、靶點廣的特性，逐漸被引入現代醫學研究，是新型抗腫瘤藥物的重要突破方向。
作者：于曉黎 趙晶 單位：北部戰區總醫院臨床試驗研究室