人工智能助力精準病理診斷發展

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【關鍵詞】人工智能；病理學；精準醫學；診斷

病理學對疾病診斷和分類的重要性不可低估，隨著精準醫學所必需的組織病理診斷和分類、精準的生物標記物評估、復雜的二代測序結果的分析解讀等日益增加的臨床需求，給本來就十分稀缺的病理醫生在工作量和專業知識更新上都帶來了空前的壓力，精準病理診斷已成為影響精準醫學發展的主要瓶頸之一。精準醫學給病理診斷帶來的變化至少包括：定性診斷變為更多精細的定量評分；單基因檢測變為更復雜的多基因檢測分析；單維度的分析診斷變為多維度的分析診斷；靜態的一次性診斷變為全過程長期的動態診斷和分析；有創手術獲取的充足檢材變為微創獲取的微量檢材。這些變化帶來的繁雜程度，給傳統的病理診斷帶來了巨大的挑戰，有的已達到了病理醫生能力的極限或已觸及了復雜定量這類病理醫生能力的短板。尋找新的技術和工具勢在必行，以計算機技術為基礎的人工智能（artificialintelligence，AI）正為我們帶來新的希望。

1AI輔助病變組織的精準獲取

病理診斷首先需要通過手術標本精準地獲取病變組織，了解病變組織的分布情況，還需要了解手術標本的邊緣是否有病變殘留，新輔助治療后的手術標本還需要分析腫瘤在治療后的反應情況，這些都是非常費時費力的工作。由于肉眼觀察的局限性，我們通常只有相對盲目地選取大量的組織塊，從中大海撈針般發現并分析病變組織。熒光成像、高光譜成像、近紅外多光譜成像、高光譜結合可見光成像、太赫茲成像和高頻超聲成像等新技術已超越了傳統可見光肉眼觀察的認知[1-6]，AI技術輔以各種新的光學手段為我們探索出了一條“事半功倍”的新路。而AI輔助拼圖形成的虛擬大切片，也可能完全替代傳統上需要昂貴的專用設備和繁雜的操作流程才能完成的大組織切片[7]。

2AI輔助組織病理精準診斷

依賴形態學的組織病理診斷目前仍是病理學診斷的主要手段，通過顯微鏡下觀察分析載玻片上的組織切片來進行的診斷常被作為診斷的“金標準”。顯微圖像的數字化為AI輔助組織病理診斷和分類奠定了基礎。AI輔助組織病理診斷已有大量的研究成果，目前認為其已能達到病理醫生診斷的同樣水平，在某些方面甚至超越了病理醫生的日常工作能力，尤其是AI具有良好的可重復性，在速度和效率上也有優勢，在細胞學篩查上更顯示了“不知疲倦”和不遺漏病變的優勢[8]。AI在淋巴結癌轉移評估上顯示了更精準的前景，在乳腺癌新輔助化療療效預測上也有好的結果，本刊在本期也有這類工作的論著刊載[9]。AI輔助組織病理精準診斷，不僅在腫瘤病理診斷領域，在非腫瘤的病理診斷上也將發揮重要作用。NIRSCHL等[10]發開了一種卷積神經元模型，從心內膜活檢組織的HE染色的數字切片評估心力衰竭，其結果優于兩位參與研究的病理醫生的成績。而2019年的1篇報道發現，可以利用深度學習模型在十二指腸活檢切片上區分乳糜瀉、非特異性十二指腸炎和正常組織[11]。

3AI輔助組織學分級和定量評分

組織學分級是腫瘤治療和預后的重要獨立指標，有十分重要的臨床價值，在前列腺癌、乳腺癌和膠質瘤等腫瘤的診斷中都是必須報告的項目。但在病理醫生的日常診斷中，其重復性并不理想，主觀性較強。盡管我們已經采用了診斷指南和圖示卡片等一系列方法來加以改進，但其差異仍明顯存在，重復性仍待提高。利用AI來輔助進行腫瘤的組織學分級是實用和可行的，能明顯提高腫瘤的精準病理診斷水平[12]。組織學診斷的一些定量評分，比如核分裂計數、腫瘤細胞的核級評分和腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）等在臨床上都很有價值，也是AI輔助診斷的一個“用武之地”，同樣實用和可行[13]。

4AI輔助腫瘤生物標記物的精準評估

腫瘤生物標記物的量化評估是精準病理診斷的一個主要內容。病理醫生對腫瘤生物標記物的定性判讀具有較大的優勢，但對精準的量化則主觀性較強、變異較大、重復性不好，對多重標記等更繁雜的定量標記更加困難，依賴計算機圖像分析的輔助AI在這方面則具有優勢[14]。Ki67增殖指數等的量化評分在臨床上有很重要的價值，AI在這些方面有明顯的優勢，最近在線上的2021版國際乳腺癌Ki67工作組關于ki67評估的共識就明確指出了AI輔助自動化評分可能是解決Ki67評估痛點的可行方案，并介紹了一些開放和商業化的工作平臺[15]。

5AI輔助基于HE圖像預測分子特征和精準的生物信息解讀

近年不斷有研究報道嘗試用深度學習來預測病變組織的基因改變和分子表達情況，包括利用深度學習對非小細胞肺癌組織病理圖像進行分類和突變預測的工作[16]，通過深度學習來預測前列腺癌HE圖像上speckle-typePOZprotein（SPOP）突變狀態的工作[17]，以及利用深度學習模型直接從胃癌和結腸癌的HE組織圖像預測微衛星不穩定的工作[18]等。更重要的是隨著高通量測序的日益普遍應用，生物信息學面臨著如何將這海量的數據轉化為有價值的診斷信息的問題。AI技術以其高效和精準的數據處理能力，在生物信息學、基因組學、蛋白質組學和代謝組學等領域均具有很好的應用價值。

6AI輔助信息整合實現深層次的精準診斷

有一些重要的診斷信息并非來源于某項單一的檢測信息的分析，而是從多個檢測信息的整合中挖掘分析獲得。AI可以輔助我們方便地獲取所有的診斷信息，還有可能輔助我們綜合分析，吸納每一種檢測的優勢和長處，獲得更深層次的精準診斷。病理學診斷并不僅限于組織形態的認識，通過整合患者的臨床信息、影像信息、檢驗（化學病理學）結果、治療經過及反應、甚至包括患者的社會經歷、家族遺傳信息等作出診斷是病理診斷的完整內涵，病理醫生不僅要重視自己生產的數據，更要重視所有醫療數據的整合利用，AI在這方面是我們的好幫手。

7AI輔助基于HE圖像精準預測患者的生存和預后

除了利用AI輔助病理學常規診斷外，深度學習還可以超越我們日常的組織病理診斷，擴展對疾病的認識。KULKARMI等[19]2020年發表的工作顯示深度學習根據早期黑色素瘤的標準HE圖像預測患者的預后取得了較好的結果；2018年發表的文章則用卷積神經網絡為基礎的腦膠質瘤模型與COX比例風險模型相結合預測患者的預后，取得較好的效果，其預測能力與神經病理學家的組織學分級相當[20]。這些初步研究的成果想要不斷完善達到甚至超過臨床實際應用的水平，肯定還有很多路要走。但回想在實現顯微鏡圖像數字化的初期，1994年人類第一個全切片數字掃描（wholeslideimaging,WSI）系統BLISS誕生時，當初搭建這個系統的價格非常高昂，且掃描一張切片需要整整一天的時間；而到了今天，WSI掃描系統的成本已相當便宜，掃描一張切片的時間已可以用秒來計算，一項變革性技術的發展與完善常常超越我們的想象，我們為什么不可以相信眼前這些病理AI的萌芽會日漸根深葉茂、綠樹成蔭呢？已有的研究表明，AI為精準病理診斷拓寬了思路，打破了技術和病理醫生能力的瓶頸，在許多已有的精準病理診斷研究成果上，AI已可以和病理醫生的表現相當，在更多可能的領域甚至會超越病理醫生現有的能力和認知。人與AI的緊密結合和優勢互補，會讓精準病理診斷邁上一個新的臺階。醫學是最年輕的科學，是實踐鑄就的科學，積極大膽的探索，嚴謹的科學態度，長期的大數據研究和前瞻性驗證一定會讓我們有一個AI輔助、人類主宰的更加準確、可靠、重復性好和高效率的精準病理診斷。病理AI的發展非常迅速，近些年隨著以深度學習為核心的AI技術的快速發展，數字病理與AI的協同應用產生的計算病理，以及更為廣延的智慧病理一定會帶來精準病理診斷的美好未來，成為精準醫學的堅固基石。

作者：步宏 單位：四川大學華西醫院