干細胞在貧血醫治中的運用

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先天性溶血性貧血中，地中海貧血(簡稱地貧)和鐮狀細胞貧血(SCA)最為常見。地貧是由于珠蛋白基因突變或缺失導致珠蛋白肽鏈合成不足而引起的遺傳性溶血性貧血，我國南方的廣東、廣西等地區是地貧的高發區。規則輸血及祛鐵治療可長期維持重型地貧患者的生命，是目前大多數地貧患者的選擇。但反復輸血可導致鐵過載造成心肌損害、心力衰竭、肝硬化、內分泌紊亂、生長發育障礙、不孕癥等相關并發癥。而且長期輸血和祛鐵治療價格昂貴，在發展中國家中的大多數患者及家庭無法承受，因而大多數患者無法存活到成年。HLA相合同胞供者移植治療兒童地貧的移植相關病死(TRM)率約為7%，總生存(OS)率超過90%，無事件生存(EFS)率超過80%，如有HLA相合同胞供者，造血干細胞移植(HSCT)成為治療首選。SCA是熱帶非洲黑人常見常染色體顯性遺傳病，歐美國家的黑人移民中也有發病，我國偶有病例報道。鐮狀紅細胞變形能力降低，在微循環內淤滯，造成血管阻塞，引起一系列可導致患者死亡的并發癥如腦卒中、肺梗死、臨床表現為劇烈疼痛的靜脈阻塞危象(VOC)、組織缺血性壞死、器官功能損害等。目前，減少并發癥發生的常規治療方法包括使用羥基脲、規則輸血和袪鐵治療等，盡管得到良好的治療，仍有約6.4%的患者在18歲前死亡，患者總體平均壽命只有約40歲。HSCT是目前惟一能治愈先天性溶血性貧血(如重型地貧和SCA)的方法。

1HSCT治療地貧

1.1HSCT治療地貧的預后因素

Lucarelli等研究顯示，移植前鐵過載輕重和接受移植時的年齡決定移植療效，鐵過載重和17歲以上移植療效差。對于17歲以下患者，根據有無肝腫大和肝纖維化、是否規則祛鐵治療建立Pesaro分級。Ⅰ級:無肝腫大及肝纖維化、規則祛鐵;Ⅱ級:存在肝腫大、肝纖維化、不規則祛鐵3種危險因素中的1～2種;Ⅲ級:同時存在3種危險因素。Ⅰ級患者移植后OS率和EFS率分別為94%和87%，Ⅱ級為84%和81%，Ⅲ級為70%和58%。17歲以上成年患者移植療效差，OS率和EFS率僅能達67%和63%，TRM率高達35%。

新的研究認為7歲以上是獨立預后不良因素。因此，移植治療應盡早進行，移植前盡量規則祛鐵治療。

1.2HLA相合同胞供者骨髓移植(BMT)

治療地貧同胞供者BMT治療地貧已有30年的歷史，目前主要的移植中心多采用BMT治療地貧。地貧移植后植入失敗、移植物被排斥、供受者嵌合狀態的發生率較高，因此對于無器官功能損害的兒童，應采用清髓預處理方案。目前主要的清髓預處理方案以馬利蘭(BU)和環磷酰胺(CY)為主，根據患者年齡和身體狀況適當調整劑量。有不少學者認為加入抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)可降低移植物抗宿主病(GVHD)和植入失敗的發生率，提高移植療效。為降低預處理毒性和GVHD的發生率，一些臨床研究在預處理方案中加入曲奧舒凡(treosulfan)、氟達拉濱(FLU)、噻替派等，療效有一定程度提高(OS率均超過90%，EFS率均超過80%)。我院進行同胞骨髓聯合外周血HSCT治療25例患者，OS率為96%，EFS率為92%。

由于成年患者和鐵過載重患者常合并器官功能損害，毒性大的清髓預處理方案可能會導致TRM率高，因此減低強度預處理方案的HSCT可能對這類患者有益。盡管減低強度預處理方案首先報導成功治療SCA，但與SCA不同的是目前減低強度預處理方案治療重型地貧療效差，與TRM率仍高和移植物植入失敗率高有關。一項研究為降低預處理的毒性使用新藥曲奧舒凡為基礎的改良清髓預處理方案治療PesaroⅢ級患者，OS率和EFS率為95%和85%，值得深入研究證實及推廣。

1.3外周血和臍血移植治療地貧

外周血干細胞移植(PBSCT)治療具有造血重建快的優點，但PB-SCT治療發生慢性GVHD進而導致TRM的風險更高。因此，加強GVHD的預防、降低慢性GVHD的發生率是提高其療效的關鍵。Ghavamzadeh等報道PBSCT治療87例地貧患者，EFS率為76%，GVHD的發生率顯著高于BMT組。

臍帶血干細胞移植(CBT)具有GVHD發生率低的優點，有地貧家族史的家庭可將健康孩子的臍血儲存，以其作為HSCT治療的造血干細胞來源，但CBT由于干細胞數量少的原因存在植入失敗率更高的缺點。通過增強清髓預處理強度、加強免疫抑制如使用ATG和FLU、增加干細胞輸入量如選擇低體重患兒移植或聯合BMT等策略以提高療效。目前移植例數最多的報道是Locatelli等的多中心臨床研究，33例患者接受同胞臍血移植，OS率為100%，EFS率為79%。我院進行同胞臍血移植治療15例患者，OS率和EFS率均為80%。

1.4無關供者、臍血和單倍體移植治療地貧

僅有約30%重型地貧患者有合適同胞供者，因此無關供者、臍血和單倍體移植治療可能使更多沒有合適同胞供者的地貧患者獲得移植治療機會。一項研究顯示，HLA配型全相合無關供者BMT治療地貧68例，低危組OS率和EFS率分別為97%和80%，高危組分別為65%和54%，效果令人滿意。由于單份臍血量少和HLA相合臍血不易獲得，臨床多采用雙份臍血移植和使用HLA配型A、B、DRB1位點相合程度至少為4個位點以上的臍血。目前非親緣CBT治療地貧例數少，報道的EFS率差異較大(21.0%～83.3%)，值得進一步研究。單倍體移植治療地貧例數少，而且GVHD發生率和TRM率高，須慎重開展。

1.5HSCT治療地貧并發癥

VOD在地貧移植更為常見。Sabloff等研究顯示，VOD發生率在血清鐵蛋白≥2.5mg/L時為52%，＜2.5mg/L時為32%。

因此，需加強移植前祛鐵治療及移植中注重VOD預防尤為重要。與治療白血病比較，地貧和SCA移植不需要移植物抗白血病效應，GVHD的發生只會增加TRM率，因此慢性GVHD被認為是地貧最嚴重的并發癥之一。目前HLA相合同胞供者BMT治療地貧慢性GVHD的發生率為8%～27%，故仍需積極探索更有效的GVHD預防治療方法。HSCT并不能改善患者的鐵過載狀況，因此移植后仍需要予患者袪鐵治療。HSCT長期的副反應包括損害內分泌功能(如生長缺陷、進入青春期延遲、甲狀腺功能低下等)和導致患者失去生育能力，而目前規則輸血和袪鐵治療能夠能使部分患者正常生長發育和生育后代，因此仍需探索優化預處理方案(如用曲奧舒凡取代BU)盡可能保存患者的生育功能。

1.6治療失敗的原因

包括TRM和植入失敗。移植前的準備工作對降低TRM率是有益的，如規則的輸血和袪鐵治療。地貧患者具有其特點:(1)長期接觸HLA抗原，對HLA抗原免疫反應強，因而要克服地貧患者的免疫屏障更為困難;(2)造血功能旺盛。因此地貧移植后植入失敗率高，Pesaro分級Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級分別為4%、8%、12%。植入失敗分為早期植入失敗和患者自身造血恢復。早期植入失敗會導致患者因發生嚴重感染及出血而死亡，對于植入失敗而自身造血不能恢復者宜盡快選擇二次移植。而患者自身造血恢復會導致患者恢復到移植前依賴輸血的地貧狀態。提高早期植入率的方法包括確保輸入足夠的造血干細胞、通過優化預處理方案清除過于旺盛的造血功能及克服過強的免疫屏障。

地貧移植后供受者嵌合狀態也很常見，包括一過性嵌合狀態和穩定嵌合狀態。盡管研究證明供者來源細胞占嵌合體比例超過20%即可使患者脫離輸血，但患者存在移植物被排斥的風險。因此進行移植后嵌合狀態的監測是有必要的，必要時進行干預，如提前停用免疫抑制劑和供者淋巴細胞輸注治療。

2HSCT治療SCA

2.1HSCT治療

SCA的適應證＜16歲的SCA患者最主要的致死因素為腦卒中，經顱多普勒超聲檢查(TCD)對其有較好的預測價值，因此該檢測結果也作為是否予患者HSCT的參考指標。對于有合適同胞供者的SCA患者存在以下危險因素時可考慮進行HSCT:(1)發生過腦卒中;(2)TCD發現患者顱內血管血流速率進行性增高;(3)反復發生肺梗死;(4)反復發生VOC;(5)肺動脈高壓;(6)三尖瓣反流;(7)多關節骨壞死;(8)無癥狀性腦卒中伴認知損害;(9)反復發生陰莖異常勃起;(10)SCA性腎病;(11)存在紅細胞同種異體免疫反應。非親緣HSCT適用于存在以下危險因素的患者:(1)發生過腦卒中;(2)TCD發現患者顱內血管血流速率進行性增高;(3)反復發生肺梗死;(4)反復發生VOC;(5)肺動脈高壓;(6)存在紅細胞同種異體免疫反應。HLA配型部分相合移植、雙份臍血移植和單倍體移植適用于反復發生腦卒中的患者。

2.2HLA相合同胞移植治療

SCA干細胞來源包括骨髓、外周血和臍血。移植后發生GVHD是SCA移植后主要死亡原因之一。在干細胞來源方面骨髓優于外周血干細胞，外周血干細胞移植治療發生慢性GVHD和移植相關死亡的風險更高。臍帶血干細胞移植有GVHD發生率低的優點，有SCA家族史的家庭可將健康孩子的臍血儲存，以其作為HSCT治療的造血干細胞來源。干細胞來源受供者的年齡和意愿等因素影響，需根據具體情況來選擇。研究顯示，較晚接受移植組(中位年齡8.6歲)移植后植入失敗率(25%)顯著高于較早接受移植組(中位年齡為2歲)(7%)。因此，兒童期SCA患者進行HSCT更為安全，因為此時患者的重要器官功能良好而且接受輸血治療少。

與地貧移植相似，SCA患者移植后植入失敗、移植物被排斥、供受者嵌合狀態的發生率高，因此對于無器官功能損害的兒童患者，應采用清髓預處理方案。目前采用清髓預處理方案的研究顯示，OS率超過90%，EFS率超過80%。與地貧移植相似，預處理中加入ATG可提高移植療效。研究顯示，預處理方案采用BU(16mg/kg)聯合CTX(200mg/kg)和兔ATG(20mg/kg)組患者的EFS率達95.3%，加用ATG可把植入失敗率從22.6%降低至2.9%。

由于成年患者往往存在器官功能損害，清髓預處理方案可導致移植相關病死率高。而且研究表明，移植后穩定的供受者嵌合狀態即可顯著降低SCA并發癥的發生。因此減低強度預處理方案的HSCT為成年及存在器官功能損害的患者提供了一種較好的治療選擇。一項減低強度預處理方案采用阿侖珠單抗、氟達拉濱、美法侖的多中心研究顯示，治療14例患者中，OS率為95%，EFS率達79%。

該結果令人鼓舞，值得進一步深入研究。

SCA患者移植后并發癥及處理與地貧移植相似，但值得重視的是SCA患者移植后早期中樞神經系統并發癥更為常見，如癲癇發作、腦白質病變等。

有研究顯示使用嗎替麥考酚酯代替環孢素預防GVHD可顯著降低中樞神經系統并發癥的發生率。

2.3無關供者、臍血和單倍體移植治療

SCA無關供者、臍血和單倍體移植治療可能使更多沒有合適同胞供者的SCA患者獲得移植治療機會。雖然目前無關供者、臍血移植治療SCA患者數量少，但其EFS率超過70%，對SCA的治療具有啟示意義。單倍體移植治療SCA例數少，而且GVHD發生率和TRM率高，須慎重開展。