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DIIHA診治研究

藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血(diiha)少見，但極易被忽視。40年前引起DIIHA的藥物，如于大劑量青霉素、四環(huán)素、甲苯磺丁脲、磺胺類藥物、異煙肼、利福平及甲基多巴等，當(dāng)今臨床上已較少應(yīng)用，因此少見于報(bào)道。20世紀(jì)90年代以來的報(bào)道集中于頭孢菌素類、含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素、氟達(dá)拉濱及鉑類化療藥。迄今發(fā)現(xiàn)DIIHA相關(guān)藥物125種［1］?，F(xiàn)對DIIHA的發(fā)生機(jī)制及其臨床特點(diǎn)的進(jìn)展綜述如下。

1發(fā)病機(jī)制

引起DIIHA的最常見機(jī)制是產(chǎn)生藥物依賴性抗體，常見的藥物為抗生素(如頭孢替坦、頭孢曲松鈉和哌拉西林)，實(shí)驗(yàn)室檢查直接抗球蛋白試驗(yàn)陽性。少見機(jī)制是體內(nèi)外產(chǎn)生非藥物依賴的自身抗體，致特發(fā)性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血，常見的藥物是氟達(dá)拉濱、甲基多巴、內(nèi)酰胺酶抑制劑及鉑類化療藥。1971年Spath等［2］發(fā)現(xiàn)頭孢噻吩可引起紅細(xì)胞膜上的非免疫性蛋白吸附(NIPA)，最終導(dǎo)致溶血。其他藥物包括頭孢替坦、西司他汀、頭孢噻吩、肌苷二醛、蘇拉明(suramin)、舒巴坦、克拉維酸和他唑巴坦。

目前已有報(bào)道下列藥物可通過產(chǎn)生抗體和NI-PA兩類機(jī)制引起DIIHA，首先包括含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素如他唑巴坦加哌拉西林(Zosyn，Wyeth，Madison，NJ)，舒巴坦那加氨芐西林(Unasyn，Pfizer，NewYork，NY)，克拉維酸加替卡西林(Timen-tin，Glaxco SmithKline，Philadelphia，PA)及克拉維酸加阿莫西林(Augmentin，Glaxco SmithKline，Philadel-phia，PA)。其次是某些化療藥如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等。

2臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

發(fā)生DIIHA的患者大多數(shù)有服藥史，溶血通常呈亞急性，停藥幾天或幾周后緩解。急性發(fā)作的血管內(nèi)溶血，伴有寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐及腰痛，部分患者可發(fā)生急性腎功能衰竭，休克及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。凡出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血者均應(yīng)仔細(xì)詢問病史，有肯定服藥史者，一般診斷不難，加上停藥后溶血迅速消失，可確立診斷，實(shí)驗(yàn)室檢查可確認(rèn)存在溶血、溶血的性質(zhì)及溶血與藥物間的關(guān)系。有藥物過敏史或已發(fā)生過DIIHA的患者，再次應(yīng)用同類藥物時(shí)應(yīng)慎重［3］。

外周血檢查可見紅細(xì)胞、血紅蛋白減少，球形細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞增多，白細(xì)胞和血小板總數(shù)增多?？谷饲虻鞍自囼?yàn)可呈陽性，通常為IgG型。溫抗體型溶血性貧血血清學(xué)方法不易辨別。哌拉西林誘發(fā)的DIIHA患者中可檢測到免疫復(fù)合物抗體。頭孢曲松鈉誘發(fā)的溶血性貧血紅細(xì)胞結(jié)合補(bǔ)體陽性，IgG陽性，頭孢曲松鈉抗體陽性。如果臨床高度疑診DI-IHA而抗體檢測陰性，建議檢測血清或尿中藥物的代謝產(chǎn)物。血膽紅素增高，以間接膽紅素增高為主。尚可見血清游離血紅蛋白增高，結(jié)合珠蛋白下降。根據(jù)臨床癥狀、體征需做器官如肝、腎功能及DIC相關(guān)檢查。

3治療及預(yù)后

一旦確診溶血性貧血立即停用一切可疑藥物，停藥對嚴(yán)重溶血者而言是搶救生命的關(guān)鍵。同時(shí)監(jiān)測紅細(xì)胞比積、網(wǎng)織紅細(xì)胞和抗人球蛋白試驗(yàn)效價(jià)。

使用某些藥物可使抗人球蛋白試驗(yàn)陽性而臨床無溶血?jiǎng)t不必停藥。溫抗體型溶血性貧血皮質(zhì)醇激素多數(shù)有效。有個(gè)例報(bào)道氫化考的松引起溶血［4］，這似乎是部分病例中以激素治療某些免疫性溶血性貧血療效差的原因。對一些藥物引起的血管內(nèi)溶血，應(yīng)積極處理腎功能衰竭、DIC等并發(fā)癥。重度貧血或危及生命時(shí)，應(yīng)輸注紅細(xì)胞。DIIHA一般停用藥物后預(yù)后良好，少見溶血嚴(yán)重危及生命者。

4涉及的主要藥物

引起DIIHA的頭孢菌素中以頭孢替坦最常見。

1971—2008年在報(bào)道的99例、12個(gè)種類頭孢菌素中，頭孢替坦47例，頭孢曲松鈉29例。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)所報(bào)道的頭孢替坦引起的溶血性貧血18%的患者為重癥危，血紅蛋白平均下降67g/L，半數(shù)患者需要輸血，8%出現(xiàn)腎功能不全。

此類溶血多數(shù)在停用頭孢菌素后即迅速緩解，而頭孢替坦引起的溶血在停藥后緩解較慢，這可能與該藥和紅細(xì)胞緊密結(jié)合有關(guān)。值得一提的是，上述報(bào)道發(fā)生溶血的患者中僅有18%有用藥史［5］。引起DIIHA的頭孢菌素中其次常見的為頭孢曲松鈉，兒童中可引起致命的溶血性貧血，而成人中重癥病例則較少。在一項(xiàng)包括21例的兒童病例報(bào)道中，40%的溶血發(fā)生在用藥1h之內(nèi)，62%的血紅蛋白降至50g/L以下，20%低于10g/L，30%危及生命?；純憾嘤杏盟幨罚?］。

應(yīng)用頭孢菌素引起DIIHA多見于外科手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗生素的患者。在接受輸血的患者中出現(xiàn)溶血，尤其是血管內(nèi)溶血時(shí)需要與輸血反應(yīng)相鑒別。

對一種頭孢菌素發(fā)生過DIIHA的患者建議今后不再使用其他頭孢類藥物。20%以氟達(dá)拉濱治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者可發(fā)生免疫相關(guān)性溶血性貧血［7］。當(dāng)氟達(dá)拉濱與利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺合用時(shí)，溶血性貧血發(fā)生率下降而嚴(yán)重程度降低。