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GERD抑酸療效預(yù)測(cè)要素研究

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是胃食管反流病(gerd)治療首選藥物，但調(diào)查顯示48%～63%的患者抑酸治療后仍有癥狀［1］，且長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)諸多副反應(yīng)。因此，預(yù)測(cè)哪些患者抑酸治療有效，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、節(jié)省花費(fèi)及減少藥物副反應(yīng)是非常必要的。

本文就GERD抑酸療效預(yù)測(cè)因素作一綜述。

1不同GERD亞型的預(yù)測(cè)作用

多數(shù)研究顯示，PPI對(duì)非糜爛性反流病(NERD)的療效差于反流性食管炎(RE)。Cho等［2］對(duì)73例疑似GERD癥狀患者給予雙倍劑量蘭索拉唑治療2周，發(fā)現(xiàn)RE及NERD患者抑酸有效率分別為80%與67%，RE及反流癥狀關(guān)聯(lián)概率(SAP)陽(yáng)性的NERD患者抑酸療效較好。然而，最近Lee等［3］的研究顛覆了RE與NERD抑酸療效有差異的傳統(tǒng)觀念。該研究采用羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)把功能性燒心從NERD患者中區(qū)分開(kāi)來(lái)，使該研究中NERD病理生理機(jī)制的同質(zhì)性比以往研究更好，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NERD與RE患者抑酸療效相當(dāng)。但這是項(xiàng)非隨機(jī)、非安慰劑對(duì)照的小樣本研究，RE與NERD抑酸療效是否真的無(wú)差異，還需大樣本調(diào)查研究。巴雷特食管(BE)是GERD的特殊類型，對(duì)其療效評(píng)估是以癥狀緩解情況還是以胃或食管的pH值作為標(biāo)準(zhǔn)仍有不少爭(zhēng)議。Spechler等［4］對(duì)31例BE患者進(jìn)行了分別給予埃索美拉唑40mg每日3次、每日2次及20mg每日3次的隨機(jī)、雙盲、三交叉研究。在分別給予上述3種不同劑量情況下，胃內(nèi)pH＞4的24h時(shí)間百分比分別為88.4%、81.4%、80.4%，而食管pH＜4的時(shí)間＞5%的時(shí)間百分比分別為16%、23%、19%。因此，雖然大劑量PPI能大幅提高BE患者胃內(nèi)和食管的pH值，但即使在強(qiáng)效抑酸情況下，仍有部分BE患者存在食管酸暴露異常。

2體重指數(shù)、性別及吸煙、飲酒的預(yù)測(cè)作用

體重指數(shù)(BMI)升高會(huì)增加胃食管壓力梯度，易導(dǎo)致食管裂孔疝(HH)及反酸增多，被認(rèn)為是GERD患病率上升的重要因素。Sheu等［5－6］發(fā)現(xiàn)具有較高BMI的RE患者抑酸治療后，癥狀持續(xù)緩解率及食管炎愈合率欠佳，但當(dāng)BMI降低1.5以上時(shí)，抑酸療效將有所改善。Miyamoto等［7］研究卻發(fā)現(xiàn)，較低BMI是PPI療效不佳的影響因素。可能較高BMI的反酸癥狀更明顯，行抑酸治療能有效控制反酸。性別、吸煙及飲酒對(duì)GERD抑酸療效影響的研究報(bào)道較少。Hiyama等［8］對(duì)東西方22項(xiàng)NERD抑酸治療的研究分析，發(fā)現(xiàn)男性患者抑酸效果較好，可能與男性患者酸反流較多，女性患者常合并胃腸道動(dòng)力及情緒障礙有關(guān)。同樣在Miyamoto等［7］的研究中，發(fā)現(xiàn)女性、小劑量飲酒是PPI療效不佳的影響因素，而吸煙并未發(fā)現(xiàn)會(huì)影響抑酸療效。Franke等［9］對(duì)健康男性志愿者在埃索美拉唑20mg抑酸治療期間一次飲用500mL啤酒，飲酒后3h食管pH＜4的時(shí)間百分比平均值能從給予安慰劑者的2.6%降至0.2%，促胃泌素水平與安慰劑相比也無(wú)明顯升高。因此，適度飲酒不會(huì)影響抑酸療效。但該研究探討的是PPI對(duì)健康人群短期飲酒后食管酸暴露情況的改變，就飲酒是否會(huì)影響GERD患者抑酸療效還有待深入研究。

3幽門螺桿菌感染的預(yù)測(cè)作用

不少學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌(Hp)感染是GERD的保護(hù)因素。Hp感染可抑制胃酸分泌，與RE、BE及食管腺癌的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。但最近Grande等［10］對(duì)Hp陽(yáng)性及陰性的GERD患者對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者癥狀嚴(yán)重程度、Demeester評(píng)分、食管測(cè)壓及pH監(jiān)測(cè)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。英國(guó)的布里斯托爾Hp研究項(xiàng)目顯示，Hp感染會(huì)引起燒心癥狀發(fā)病率上升，但不會(huì)對(duì)反流癥狀產(chǎn)生影響，而行Hp根除后，也不會(huì)對(duì)GERD產(chǎn)生有利作用［11］。Parente等［12］對(duì)多項(xiàng)研究綜合分析，認(rèn)為行PPI治療時(shí)胃內(nèi)pH值會(huì)因Hp感染狀況存在差異，但這些差異對(duì)臨床治療幾乎沒(méi)影響;在短期治療時(shí)，RE的愈合及癥狀的緩解與PPI的選擇比Hp感染狀況更重要。需要關(guān)注的是PPI長(zhǎng)期治療時(shí)，Hp感染是否會(huì)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，治療方案是否因Hp感染狀況而需調(diào)整仍不明確。因此，目前多數(shù)研究認(rèn)為Hp感染不會(huì)影響GERD抑酸療效。

4典型GERD癥狀的預(yù)測(cè)作用

GERD的典型癥狀包括燒心、反酸和反流。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，燒心癥狀常預(yù)示PPI療效較好。

在18項(xiàng)PPI對(duì)以燒心為主要癥狀的GERD短期臨床研究中，曾經(jīng)未行抑酸治療的患者中，約30%服藥第1天即無(wú)癥狀，而安慰劑者中只有9%。多達(dá)37%第1天治療有效的患者可在第28天癥狀完全消失［13］。但目前就反流癥狀對(duì)抑酸療效評(píng)估的研究較少。Kahrilas等［14］對(duì)31項(xiàng)PPI對(duì)GERD治療的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有臨床試驗(yàn)都未把反流癥狀改善情況列為首要治療終點(diǎn)，且各臨床試驗(yàn)對(duì)反流的定義及療效都不相同，超過(guò)半數(shù)的臨床試驗(yàn)使用了研究者對(duì)療效的評(píng)價(jià)。在7項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)反流癥狀抑酸治療有效率只比安慰劑高17%，而該比值在燒心癥狀緩解率為41%。雖然PPI對(duì)反流癥狀療效優(yōu)于安慰劑，但與H2受體拮抗劑或促動(dòng)力藥物相比，PPI對(duì)反流癥狀治療有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因而，PPI對(duì)反流癥狀的療效明顯差于燒心癥狀。Wu等［15］研究也發(fā)現(xiàn)每天較高的反流頻率是PPI按需治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。GERD癥狀頻率量表涵蓋了對(duì)反酸及消化不良相關(guān)癥狀的評(píng)估。Miyamoto等［7］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，GERD患者抑酸治療前量表評(píng)分越高，其抑酸療效越差。

但該量表同時(shí)包含了消化不良癥狀評(píng)分。評(píng)分越高的患者抑酸療效越差的原因可能是因?yàn)槠湎涣及Y狀較重引起。目前，單純典型反流癥狀嚴(yán)重程度是否影響抑酸療效的研究仍很少。

5合并癥狀的預(yù)測(cè)作用

對(duì)GERD患者行癥狀問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其常合并有腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良(FD)及心理疾病。Nojkov等［16］對(duì)101例經(jīng)8周抑酸治療的GERD患者調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)合并IBS及心理應(yīng)激事件是PPI治療前后更差生活質(zhì)量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Lee等［3］發(fā)現(xiàn)合并抑郁是GERD抑酸療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而是否合并IBS、FD及焦慮對(duì)抑酸療效無(wú)明顯影響。Wu等［15］發(fā)現(xiàn)合并IBS、FD是PPI按需治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Kinoshita等［17］對(duì)NERD患者隨機(jī)給予雷貝拉唑5mg或10mg治療4周。發(fā)現(xiàn)合并HH會(huì)影響雷貝拉唑5mg組抑酸療效，而10mg治療組不受影響。因此，合并HH是GERD抑酸療效不佳的影響因素。

6反流模式的預(yù)測(cè)作用

有學(xué)者認(rèn)為，不同反流模式的GERD患者，其抑酸療效存在差異。24h食管多通道腔內(nèi)阻抗(MII)及pH監(jiān)測(cè)可分辨這些差異，并判斷反流事件與癥狀的關(guān)系。Iwakiri等［18］對(duì)18例以燒心為主要癥狀，經(jīng)抑酸治療后癥狀持續(xù)存在的NERD患者行MII-pH監(jiān)測(cè)。對(duì)其中10例反流癥狀指數(shù)陽(yáng)性的患者分析，發(fā)現(xiàn)弱酸反流占82%，遠(yuǎn)端反流與反流癥狀關(guān)系不大，而近端反流則與反流癥狀關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，且不受酸度及反流持續(xù)時(shí)間影響。因而，弱酸反流、近端反流可能是PPI抑酸療效不佳的影響因素。

Aanen等［19］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)食管pH監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)任何反流事件的患者，其抑酸效果及治療后生活質(zhì)量最差;而對(duì)SAP陽(yáng)性和病理性酸反流的患者，其抑酸效果最好，生活質(zhì)量也得到顯著改善。表明SAP陽(yáng)性及病理性酸反流，能較好預(yù)測(cè)PPI療效。其他反流癥狀相關(guān)指標(biāo)(癥狀指數(shù)、癥狀敏感指數(shù))也有類似預(yù)測(cè)作用，但準(zhǔn)確性不如SAP。

7細(xì)胞色素P450CYP2C19基因多態(tài)性的預(yù)測(cè)作用

大多數(shù)PPI都要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素氧化酶P450代謝，而P450酶主要成分CYP2C19存在遺傳多態(tài)性，會(huì)對(duì)血藥濃度產(chǎn)生個(gè)體差異。Zendehdel等［20］通過(guò)PCR-RFLP將RE患者分為純合子及雜合子強(qiáng)代謝CYP2C19基因型。給予奧美拉唑40mg治療4周，發(fā)現(xiàn)雜合子強(qiáng)代謝型完全應(yīng)答率為95%，而純合子強(qiáng)代謝型只有50%，因而雜合子強(qiáng)代謝CYP2C19基因型抑酸療效較好。Chen等［21］進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)及雙倍劑量泮托拉唑40mg對(duì)比研究顯示，大劑量PPI并不會(huì)提高弱代謝CYP2C19基因型患者療效，但會(huì)提高純合子及雜合子強(qiáng)代謝CYP2C19基因型患者療效。另外CYP2C19基因多態(tài)性與種族也有關(guān)，新的突變型也不斷被發(fā)現(xiàn)，其對(duì)血藥濃度的影響也在進(jìn)一步研究。目前對(duì)GERD抑酸療效預(yù)測(cè)因素的臨床研究并不多，部分研究認(rèn)為合并IBS、FD、HH、精神癥狀及治療前較高GERD癥狀評(píng)分是GERD抑酸療效不佳的預(yù)測(cè)因素，而性別、BMI、吸煙飲酒是否會(huì)對(duì)抑酸療效產(chǎn)生影響還不明確。目前，多數(shù)研究是小樣本、單中心或?qū)Ο熜У亩唐谟^察，而多因素、大樣本及對(duì)長(zhǎng)期療效影響的研究還未見(jiàn)報(bào)道。相信，隨著對(duì)GERD病理生理學(xué)機(jī)制研究的深入，我們對(duì)GERD治療用藥將會(huì)更有針對(duì)性，最終實(shí)現(xiàn)科學(xué)、個(gè)體化用藥。