免疫醫(yī)治問(wèn)題研究

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特異性免疫治療自1911年英國(guó)醫(yī)生Noon和Freeman在《柳葉刀》上報(bào)道了采用皮下注射梯牧草花粉浸出液的方法，成功控制過(guò)敏性鼻炎癥狀至今已經(jīng)100周年。目前根據(jù)給藥方式的不同，主要包括皮下免疫治療(SCIT)和舌下免疫治療(SLIT)。

SCIT是經(jīng)典方式，根據(jù)制作的工藝不同分變應(yīng)原浸液制劑和變應(yīng)原鋁鹽劑。特異性免疫治療的不良反應(yīng)主要過(guò)敏反應(yīng)，可以出現(xiàn)給藥部位局部，也可以出現(xiàn)全身性過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重全身性不良反應(yīng)可以威脅患者生命甚至死亡，目前嚴(yán)重全身性不良反應(yīng)只發(fā)生在SCIT，常規(guī)SCIT發(fā)生全身性過(guò)敏反應(yīng)比率只占注射針數(shù)的0.2%(美國(guó)為0.026%～0.37%，歐洲為0.01%～0.30%)，美國(guó)3項(xiàng)有關(guān)SCIT安全性的分析顯示，在時(shí)間跨度超過(guò)50年的期間內(nèi)(1945—2001年)，SCIT的病死率只有1/2500萬(wàn)～11/200萬(wàn)［1］。在很多最近發(fā)表的文章中，即便是使用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原提取物、類變應(yīng)原或重組變應(yīng)原，仍然有全身副反應(yīng)發(fā)生。SCIT中主要變應(yīng)原在5～20μg對(duì)于大多數(shù)變應(yīng)原疫苗來(lái)說(shuō)是理想劑量，但部分患者在這種劑量下也可能出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，SLIT在成人和兒童中的安全性已經(jīng)被一些研究所證實(shí)［2］，目前尚無(wú)導(dǎo)致過(guò)敏性休克或死亡事件的報(bào)道，引起的不良反應(yīng)事件比SCIT少而輕，因此可以在醫(yī)療環(huán)境外進(jìn)行治療［3］，由此可見(jiàn)這2種特異性免疫治療安全性都比較高。

SCIT的不良反應(yīng)最常見(jiàn)是注射部位疼痛和因?yàn)榉磸?fù)在同一部位注射而出現(xiàn)硬結(jié)，其次是出現(xiàn)局部風(fēng)團(tuán)紅斑、瘙癢，全身性不良反應(yīng)則發(fā)生在遠(yuǎn)離注射點(diǎn)的癥狀或體征，常見(jiàn)有蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)，世界變態(tài)反應(yīng)組織2010年把SCIT的全身不良反應(yīng)分為5級(jí)［4］。1級(jí):癥狀累及1個(gè)器官(具備1～4其中之一):(1)皮膚:廣泛的瘙癢，蕁麻疹，潮紅、熱感或血管性水腫;(2)上呼吸道:鼻炎(噴嚏、流涕、鼻癢伴或不伴鼻塞)或輕咳(喉癢)或由于上呼吸道原因?qū)е碌目人?(3)眼結(jié)膜:發(fā)紅、瘙癢或流淚;(4)其他:惡心、金屬味覺(jué)或頭痛。2級(jí):癥狀累及1個(gè)以上器官或具備1～3其中之一:(1)下呼吸道:咳嗽，喘鳴，氣短等哮喘癥狀［最大呼吸流速(PEF)或第一秒用力呼吸容積(FEV1)，下降不超過(guò)40%］且對(duì)人支氣管擴(kuò)張藥反應(yīng)良好;(2)胃腸道:腹部痛性痙攣，嘔吐或腹瀉;(3)其他:子宮痛性痙攣。3級(jí):(1)下呼吸道:哮喘(PEF或FEV1，下降不超過(guò)40%)且對(duì)人支氣管擴(kuò)張反應(yīng)不佳;或(2)上呼吸道:喉部，懸雍垂和舌體水腫會(huì)不伴喘鳴。4級(jí):(1)上下呼吸道:呼吸衰竭伴或不伴意識(shí)喪失;或(2)心血管:低血壓伴或不伴喘鳴。5級(jí):死亡。

SLIT的局部不良反應(yīng)是口腔黏膜反應(yīng)，包括口唇和口腔黏膜水腫、口腔瘙癢發(fā)麻不適或干燥、舌下腫脹等，全身性不良反應(yīng)與SCIT相同，但胃腸道反應(yīng)較多見(jiàn)。

無(wú)論那種方法的特異性免疫治療不良反應(yīng)常見(jiàn)于劑量遞增階段，如局部不良反應(yīng)在24h內(nèi)緩解，不用治療，如24h內(nèi)不能緩解，則應(yīng)用局部或全身抗阻胺藥進(jìn)行治療，待癥狀緩解以后，再次治療時(shí)應(yīng)該停止繼續(xù)增加劑量，而應(yīng)用患者耐受劑量(患者不產(chǎn)生不良反應(yīng)的最大劑量)重復(fù)3～4次以后再繼續(xù)增加劑量，大多數(shù)患者都能繼續(xù)治療，有時(shí)候每增加1次劑量都需要重復(fù)2～3次，直到患者不能再增加劑量的時(shí)候，同時(shí)患者原過(guò)敏性疾病的癥狀在一般情況下幾乎緩解的時(shí)候，可以用此劑量作為此患者的維持劑量進(jìn)行維持治療;如患者在SCIT早期就出現(xiàn)局部紅腫和瘙癢，需要檢查患者是否存在皮膚劃痕癥陽(yáng)性，如為陽(yáng)性則要求患者每次進(jìn)行免疫治療前一天晚上口服第二代抗阻胺藥可以緩解此癥狀繼續(xù)免疫治療。當(dāng)患者出現(xiàn)輕度全身不良反應(yīng)，應(yīng)用口服或肌注抗阻胺藥進(jìn)行治療，當(dāng)全身不良反應(yīng)癥狀緩解后，需要降低1～2個(gè)濃度級(jí)重新開(kāi)始治療，每次上升劑量可以減少常規(guī)劑量的一半。出現(xiàn)嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，經(jīng)治療全身不良反應(yīng)癥狀緩解后，重新評(píng)估患者是否需要進(jìn)行免疫治療，如確實(shí)需要此治療的則重新開(kāi)始免疫治療。

嚴(yán)重全身不良反應(yīng)目前只發(fā)生在SCIT，一般在注射后30min內(nèi)出現(xiàn)手心和腳底有燒灼感、癢感和熱感，全身蕁麻疹這是嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的前驅(qū)癥狀，前驅(qū)癥狀如不處理可能幾分鐘后呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的癥狀，因此出現(xiàn)前驅(qū)癥狀時(shí)立即肌注抗組織胺藥，在皮下注射部位上方扎止血帶，在另一手臂上靜脈留管，同時(shí)密切觀察評(píng)估呼吸、循環(huán)和意識(shí)，如患者癥狀沒(méi)有好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)，立即肌注1∶1000腎上腺素0.5mL，而且可以每5～15min重復(fù)使用1次，同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療，盡快轉(zhuǎn)到急診科治療直到患者癥狀緩解。SCIT不良反應(yīng)的處理見(jiàn)表1。

容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素:(1)首先哮喘未控制狀態(tài)及FEV1＜預(yù)計(jì)值的70%是發(fā)生支氣管痙攣的危險(xiǎn)因素;(2)進(jìn)行沖擊免疫治療，由于在短時(shí)間內(nèi)快速增加劑量，不良反應(yīng)的發(fā)生率比常規(guī)治療高［3］;(3)不正確的注射技術(shù)，如注射前沒(méi)有回抽針筒檢查針頭是否刺破血管，導(dǎo)致免疫制劑直接進(jìn)入血液，導(dǎo)致短時(shí)間體內(nèi)吸收的變應(yīng)原過(guò)多;(4)劑量錯(cuò)誤，本該應(yīng)用低濃度免疫制劑的患者錯(cuò)誤應(yīng)用了高濃度制劑;(5)注射后沒(méi)有進(jìn)行足夠的觀察時(shí)間;(6)患者在家中自行注射;(7)患者處于高度過(guò)敏狀態(tài)，如原疾病處于癥狀大發(fā)作階段和患者近期接觸大量的過(guò)敏原(如花粉高峰期等);(8)患者剛剛進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)后立即進(jìn)行免疫治療;(9)患者在免疫治療期間應(yīng)用β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，因?yàn)閼?yīng)用這些藥物是使用腎上腺素禁忌證，而患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)需要應(yīng)用腎上腺素;(10)患者中斷了免疫治療，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行劑量調(diào)整。

減小危險(xiǎn)因素首先要求患者應(yīng)在具有搶救嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)條件的正式醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行注射，在SCIT場(chǎng)所應(yīng)準(zhǔn)備1∶1000腎上腺素、抗阻胺藥等搶救的藥物和設(shè)施;在每次注射前醫(yī)護(hù)人員認(rèn)真核對(duì)患者的基本資料和制劑的濃度和劑量避免注射錯(cuò)誤，同時(shí)對(duì)患者的健康進(jìn)行評(píng)估，了解患者上一次免疫治療注射是否出現(xiàn)不良反應(yīng);注射當(dāng)天過(guò)敏性疾病的癥狀是否明顯加重，注射當(dāng)天是否患者嚴(yán)重上呼吸道感染伴發(fā)熱(＞38.5℃)，注射前半小時(shí)是否進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)，哮喘患者需用峰流速儀來(lái)評(píng)估的氣道功能，測(cè)量值需大于預(yù)計(jì)值80%;患者是否中斷了免疫治療;注射時(shí)不宜太淺，太淺容易出現(xiàn)局部反應(yīng)，每次注射不要在同一個(gè)部位，注射時(shí)應(yīng)慎防將藥液注入靜脈或其他血管;每次注射完后，要求患者在診所或治療室留觀半小時(shí)，如局部或全身無(wú)不良反應(yīng)后再離開(kāi)。對(duì)于SLIT的患者，首先要告訴患者此治療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并把主診醫(yī)生的電話告訴患者，囑咐患者如出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)告訴主診醫(yī)生，根據(jù)醫(yī)生的醫(yī)囑進(jìn)行治療。在免疫治療期間需要注射其他疫苗，應(yīng)暫停免疫治療，根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行劑量調(diào)整后從新進(jìn)行免疫治療;在免疫治療早期應(yīng)聯(lián)合藥物治療控制患者的過(guò)敏性疾病的癥狀，可以有效減少免疫治療的不良反應(yīng)和增加患者依從性。