泌尿系統人工管道研究

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0引言

植入泌尿系統的人工管道主要包括導尿管和輸尿管支架管。輸尿管支架管具有內引流和內支架雙重作用，是泌尿外科的常見引流工具。主要用于腎輸尿管結石、腎積水、輸尿管腫瘤、腎移植等手術以及輸尿管狹窄的擴張治療，可促進排石、防止輸尿管狹窄及粘連堵塞。然而，輸尿管支架的并發癥高達78%[1]，其中尿路感染為典型的并發癥之一，其發生率與支架管留置時間直接相關。臨床上輸尿管支架管的留置時間一般為4周，術后一個月內感染率達26.47%[2]。導尿管是經由尿道插入膀胱以便引流尿液的人工管道，是引發尿路感染的主要因素之一。導尿管相關尿路感染（CatheterAssociatedUrinaryTractInfections，CAUTI）主要是指患者留置導尿管后，或者拔除導尿管48h內發生的泌尿系統感染，是一種極為常見的醫院感染。因此，對輸尿管支架管和導尿管進行一定的表面處理，改進其抗菌性能以防止尿路感染，具有重要的臨床意義。

1導尿管相關尿路感染（CAUTI）發生機理

尿路感染指在泌尿道內存在微生物病原體，是最常見的感染形式，可導致尿頻尿急、尿路刺激、血尿甚至死亡。泌尿系感染占醫院感染的30%～40%，其中75%～80%的尿路感染是留置導尿管引起的，稱為導尿管相關尿路感染（CAUTI）[3]。

1.1病原學分析

廖一群等[4]對導尿管相關尿路感染病原菌的分布及耐藥性進行分析，從2750名患者的尿液中分離出815株病原菌，其中大腸埃希菌占41.2%，肺炎克雷伯菌占16.8%，其次為糞腸球菌和葡萄球菌屬分別占8.3%和6.9%。其中糞腸球菌和金黃色葡萄球菌因分泌物較多且黏附性強，極易在人工管道表面形成生物膜。

1.2生物膜的形成

插入導尿管及輸尿管支架管時，患者尿道內粘膜被破壞，抗感染能力下降。另一方面，細菌易黏附于植入物并隨之逆行，遍布于整個尿道。先黏附的少量黏附性較強的細菌在植入物表面分泌粘結物致使更多細菌黏附，逐步形成菌落。菌落成熟后進入釋放階段，最終在植入物表面形成生物膜引發尿路感染。由于輸尿管支架植入尿道的長度較長，細菌可黏附面積大，90%的輸尿管支架管表面均有病原體黏附，其中，55%的病原體以生物膜的形式存在[5]。

2常用抗菌劑

2.1無機抗菌劑

無機抗菌劑抗菌效果強、耐熱、化學穩定性好且不會使細菌產生耐藥性，具有良好的應用前景，用于尿道植入物的無機抗菌劑以金屬及金屬離子為主。銀是少數獲得FDA認可的抗菌劑之一，用銀涂層處理的導尿管已實現商品化，如北京扶泰敏德醫藥技術有限公司生產的一次性超滑抗菌導尿管（京藥監械(準)字2007第2660215號）。EL-NAHAS等[6]在2014—2016年對磺胺嘧啶銀（SilverSulfadiazine，SSD）修飾的抗菌輸尿管支架與普通輸尿管支架的體內抗菌效果進行了隨機對照試驗。試驗共納入126名接受單側雙J型輸尿管支架置入術的成年患者，植入時間為3.1±1.2周。結果顯示實驗組中有3.2%的支架出現明顯的菌斑，低于對照組的12.5%。金屬納米顆粒極大的比表面積和晶體學表面結構增強了其化學活性，抗菌效果更加顯著。肖運政等[7]對納米銀涂層輸尿管支架管的體內外抗菌性能進行了研究，根據納米銀顆粒直徑將支架分為四組（A組直徑<20nm，B組直徑20~40nm，C組直徑>40nm，D組為未涂層的普通胚管）。在接種大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的培養基內培養24h后發現，ABC三組試樣中均出現直徑大于7mm的抗菌環。經納米銀處理的輸尿管支架管和對照組的大腸桿菌總DNA電泳后條帶顯示處理組的DNA量減少，條帶下方可見到部分降解DNA的明亮區域。實驗證明，納米銀涂層可顯著提高輸尿管支架的抗菌性能。

2.2有機抗菌劑

目前，用有機抗菌劑對尿道植入物進行抗菌整理的研究以三氯生、抗生素類和季銨鹽類為主。三氯生（C12H7Cl3O2）對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有良好的抑制作用[8]。CHEW等[9]制備了負載三氯生的輸尿管支架管，懸浮于細菌培養液中研究其抗菌性能。結果表明，三氯生能有效殺菌并防止細菌黏附，但需注意控制藥物釋放量，且銅綠假單胞菌呈現出明顯的耐藥性。抗生素是應用最為廣泛的抗感染藥物，選擇性復合使用多種抗生素及其他抗菌劑，可以針對人體內不同環境有效抗菌。如FISHER等[10]用利福平、司帕沙星和三氯生組合浸漬導尿管，處理后的導尿管能達到廣譜抗菌，可有效抑制奇異變形桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的生長。然而，抗生素的大量使用使細菌的耐藥性逐步增強，使用抗生素對輸尿管支架進行抗菌整理有一定的效率問題和安全問題。季銨鹽是研究較多的有機抗菌劑，使用原位接枝季銨鹽法制備抗菌的尿道移植物可以達到穩定的抗菌效果[11]。如張利等[12]用季銨鹽DMAE-BC修飾抗菌乳膠，用于制備具有抗菌效果的導尿管，結果顯示在試樣周圍出現直徑大于11mm的抑菌圈，大于抗菌標準（7mm）。這些為進一步制備抗菌輸尿管支架管提供了基礎。

2.3天然抗菌劑

已用于輸尿管支架抗菌研究的天然抗菌劑有抗菌肽和殼聚糖。抗菌肽是生物體抗感染的直接非特異性防御組分。YU等[13]在導尿管表面制備了親水刷狀抗菌肽涂層，實驗結果顯示抗菌肽涂層對革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌黏附的抑制率達99.99%，并可以殺滅70%的浮游細菌。但是，由于抗菌肽活性較低，在生產處理過程中很容易破壞抗菌肽結構，該種抗菌涂層僅能維持7d的有效抗菌，若應用于輸尿管支架管中，抗菌時效遠低于臨床要求。殼聚糖獨特的氨基結構，對細菌、真菌等有廣譜的抑制作用。然而，存在最小抗菌濃度高、抑菌活性弱、只能在酸性條件下作用等缺點，需與其他抗菌方法聯合使用。如WEI等[14]用殼聚糖還原硝酸銀鹽來合成基于殼聚糖的銀納米顆粒，利用銀納米顆粒的抗菌活性，制備出的含銀殼聚糖膜可具有快速且持久的抗菌效力。張利等[12]也用此類結構對乳膠基的導尿管進行了整理，抗菌時效可達四周且無炎癥反應。

3抗菌整理方法

輸尿管支架管和導尿管多以聚氨酯、乳膠及PVC為原料，使用環境為流動的液體環境，如將抗菌劑直接涂覆于管道表面，很容易形成突釋現象，抗菌時間短。特別是輸尿管支架管的留置時間一般為4周，而現有的商品化輸尿管支架在術后一周內便已出現感染現象。如何將抗菌材料結合到輸尿管支架表面，使其達到長效抗菌，一直是研究熱點。現有的抗菌整理策略以緩釋型、觸殺型和防粘附型為主。

3.1緩釋型

釋放型殺菌的思路是將抗菌劑從材料內部緩釋到環境中達到殺菌作用，常用的抗菌劑有抗生素、三氯生、納米粒子等。該方法的關鍵是選擇合適的載體材料，構建高效的緩釋結構，有浸漬法和涂層法兩種常規方法。浸漬法指將抗菌材料通過溶液浸入到基體材料內部，是最早出現且仍在廣泛使用的抗菌整理方法。如FISHER等[10]通過浸漬抗生素溶液制備的抗菌導尿管，植入后，抗菌劑在尿液中逐漸溶化析出，釋放到尿液環境中達到抗菌效果。涂層法則需先選擇合適的載體材料，將抗菌劑包含在載體中，再將載體涂覆于材料表面，并可通過改變孔隙的尺寸控制抗菌劑的釋放量。可用的載體范圍十分廣泛，包括用N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）和丙烯酸鈉（SA）構建的水凝膠網絡[15]、殼聚糖膜[16]、官能化聚氨酯膜[17]等。通過緩釋型思路構建抗菌材料，工藝較為簡單，且不涉及化學反應和熱處理，材料的力學性能不受影響。但是，由于涂層間缺乏可靠的鍵合機制，很容易造成藥物的突釋，持續時間也較短[18]。

3.2觸殺型

觸殺型是在材料表面結合高效的抗菌材料，通過直接接觸殺死細菌。相比于緩釋型策略，觸殺型抗菌使用的抗菌藥物劑量小且不會游離到生物體內，較為安全環保。可使用的抗菌劑包括季銨化合物（QAC）、季鏻（QP）、碳納米管、抗菌肽等[19]。結合方式以化學鍵合為主，如GULTEKINOGLU等[20]在輸尿管支架表面接枝了陽離子聚乙烯亞胺（PEI）刷。這種刷狀結構在流動的液體環境中會產生動態運動而抑制細菌的黏附，并且PEI的陽離子結構會破壞細菌的膜結構，在接觸時殺死細菌。體內實驗表明，這種輸尿管支架可以使生物膜的形成減少兩個數量級，并有效抑制了結殼現象。LIM等[21]通過聚多巴胺粘合抗菌肽制備出觸殺型抗菌PU導尿管。該方法處理的聚氨酯可保持21d的有效抗菌，有望應用于輸尿管支架的抗菌整理。觸殺型抗菌策略中，抗菌劑與基體結合較為緊密，抗菌時間長且效果穩定。然而，由于細菌被觸殺后，尸體會在材料表面堆積，容易屏蔽殺菌集團甚至引起感染[22]，如設計抗菌時間較長則需與其他策略結合使用。

3.3防黏附型

生物膜形成的第一步為細菌的黏附，如果能在輸尿管支架管及導尿管表面構建防黏附結構，便可從源頭上防止尿路感染。防黏附的表面需具有超疏水性或超親水性，前者可抵抗細菌分泌的蛋白質的黏附，后者機理是使水分子搶先與材料結合占據細菌的黏附位置。肝素是常用的抗凝劑，廣泛應用于心血管手術中，經肝素處理的材料具有一定的親水性。FU等[23]通過逐層組裝肝素和殼聚糖在PET表面構建了具有防黏附作用的抗菌薄膜，體外培養24h后，滅菌率達92%～98%，且未發現細菌黏附。水凝膠則是一種超親水材料，用水凝膠作為基體結合抗生素或納米金屬離子涂覆于材料表面即可構成超親水的防黏附抗菌材料[14,24]。采用物理方法如低能表面聲波也可達到防黏附的目的，其基本原理是，使用聲波將振動通過便攜式致動器傳遞至導管表面，從而干擾細菌的黏附。使用該方法可顯著抑制生物膜的形成且抗菌作用持久有效[25]。構建防黏附的材料表面，無論是用于殺菌前防止細菌黏附還是殺菌后防止細菌尸體堆積，都具有重要的應用價值。由于現有的整理方法不能達到完全防黏附，為防止細菌污染植入物，還需配合抗菌劑抗菌。但需注意的是，若采用抗菌和防黏合結合的方法，需考慮兩種功能間是否會相互干擾[21]。

4小結與展望

針對泌尿系統人工管道的現有抗菌方法種類較多，但各有各的長處和不足。就抗菌劑而言，抗生素和季銨鹽會使細菌產生耐藥性、無機納米粒子的生物毒性，抗菌肽的不穩定性、殼聚糖抗菌效果較弱等；就整理方法而言，緩釋型抗菌效果不穩定有突釋現象、接觸型往往伴隨細菌尸體堆積、防黏附型功能單一不可靠，如采用殺菌和防黏附結合的策略兩種功能又容易相互干擾；且現有整理方法多針對于PU和乳膠表面，未考慮到其他功能性輸尿管支架管如可降解支架的材料選擇。如何針對尿道植入物的使用環境，合理選擇抗菌劑和合適的抗菌整理方法，既考慮抗菌時效又兼顧生物安全，既面向臨床需求又結合生產條件，制備出抗菌時效長、生物安全性高、不影響支架原有力學性能的人工管道，仍是一個待解決的課題。

作者：高立恒 鄒婷 王一惟 達駿 王李天牧 王富軍 王璐 單位：東華大學紡織學院紡織面料技術教育部重點實驗室 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院