口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病及轉(zhuǎn)移機(jī)制研究

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[摘要]口腔鱗狀細(xì)胞癌(oralsquamouscellcarcinoma,OSCC)的形成是多種因素作用導(dǎo)致基因突變的結(jié)果。淋巴結(jié)局部轉(zhuǎn)移是OSCC的最主要也是對治療預(yù)后影響最大的生物學(xué)行為之一。OSCC發(fā)生發(fā)展的原因及其淋巴轉(zhuǎn)移的生物學(xué)機(jī)制尚未明確。探求OSCC發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中的生物學(xué)機(jī)制對明確OSCC的發(fā)病機(jī)制和尋找潛在的治療靶點(diǎn)有重要意義。本文從不同角度對OSCC發(fā)病及轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制增殖轉(zhuǎn)移

1OSCC的危險(xiǎn)因素

1.1人乳頭瘤病毒

(humanpapillomavirus,HPV)研究表明,HPV在宮頸癌的致病過程中起到重要作用,超過90%的宮頸癌患者與HPV感染有關(guān)[3]。HPV屬乳頭多瘤空泡病毒科乳頭瘤病毒,為環(huán)狀、閉合、雙鏈DNA病毒,具有高度的組織特異性,主要侵襲黏膜上皮和皮膚組織。頭頸部腫瘤中,HPV主要為HPV-16/18[4]。在OSCC中,HPV的檢出率相對較高[5],因此HPV感染越來越受到重視?？谇话┲蠬PV總感染率為52%,HPV-16/18的總體感染率為52%,OSCC中HPV-16感染率為42%[6]。感染HPV-16后導(dǎo)致OSCC發(fā)生的危險(xiǎn)性是未感染者的5.95倍,感染HPV-18后的致癌風(fēng)險(xiǎn)為未感染者的1.65倍[6]。因此,OSCC以感染HPV-16為主,HPV-16的感染明顯增加了OSCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。通過各種渠道預(yù)防HPV-16的感染可能對降低OSCC的發(fā)病率有一定意義。

1.2不良生活習(xí)慣

臨床研究表明,OSCC的發(fā)病與患者不良生活習(xí)慣密切相關(guān),如吸煙、飲酒和咀嚼檳榔等。煙草煙霧中70多種成分被確認(rèn)為致癌物質(zhì)[7]。吸煙可增加上皮角化程度,長期慢性刺激可使口腔黏膜發(fā)生防御性增生反應(yīng)。吸食煙草可使發(fā)生口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍,而持續(xù)飲酒可協(xié)同增加10倍以上發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。在歐美和日本,約75%口腔癌患者有煙酒嗜好,無煙煙草是東南亞、印度、中國臺(tái)灣等地區(qū)OSCC的主要原因[9]。有研究表明,飲酒發(fā)生OSCC的相對危險(xiǎn)度為2.19,95%可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)為[1.98,2.43](P<0.05)[10]。另有研究認(rèn)為,在各種導(dǎo)致OSCC的致病因素中,檳榔比煙草的致癌力更高[11]。

2OSCC的分子生物學(xué)機(jī)制

2.1原癌基因

(proto-oncogene)與抑癌基因(anti-onco-gene)原癌基因在細(xì)胞增殖和分化中有重要的調(diào)控作用,其進(jìn)化高度保守。在機(jī)體出現(xiàn)被病毒侵襲或染色體突變時(shí)原癌基因可被激活進(jìn)而導(dǎo)致基因產(chǎn)物活性增強(qiáng)或數(shù)量增多,出現(xiàn)細(xì)胞增殖。在抑癌基因失活的條件下,可導(dǎo)致腫瘤的形成。在OSCC的發(fā)生發(fā)展中,大部分OSCC都具有明確的癌前損害階段,經(jīng)歷了由正常到癌前病變、原位癌、浸潤癌的過程。OSCC的發(fā)生與原癌基因/抑癌基因的失調(diào)密切相關(guān)。2.1.1c-erbB-2c-erbB-2基因?qū)儆诒砥どL因子家族成員,是一種細(xì)胞來源的原癌基因。某些腫瘤細(xì)胞中存在著能夠序列特異性地與c-erbB-2的啟動(dòng)子結(jié)合的DNA結(jié)合蛋白,促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖、細(xì)胞惡性化,c-erbB-2蛋白在腫瘤組織中存在過表達(dá)[12]。c-erbB-2參與控制腫瘤生長的機(jī)制可能為c-erbB-2作為一種生長因子受體,其表達(dá)可能增加了腫瘤細(xì)胞對生長因子的敏感性或產(chǎn)生1個(gè)在結(jié)構(gòu)上可被激活的受體級(jí)聯(lián)[13]?？谇火つぐl(fā)生癌變后,OSCC會(huì)產(chǎn)生c-erbB-2基因的擴(kuò)增,伴頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組c-erbB-2表達(dá)水平高于無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者[14],c-erbB-2也可能與細(xì)胞表面過表達(dá)的p185生長因子或其他激素類因子具有超敏感應(yīng),而促使細(xì)胞迅速增殖有關(guān),快速生長的細(xì)胞逐漸發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變表達(dá)出更多的p185,從而進(jìn)一步促進(jìn)了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。可見,c-erbB-2蛋白的表達(dá)與OSCC的分化程度及侵襲能力密切相關(guān)。2.1.2Bmi-1Bmi-1是1991年荷蘭癌癥中心在鼠B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的致癌基因。高表達(dá)Bmi-1的腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤中存在的“癌癥干細(xì)胞”。研究表明,多種腫瘤如肺癌[15]、食管癌[16]的發(fā)生發(fā)展過程均與Bmi-1的異常高表達(dá)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),Bmi-1在OSCC組織和細(xì)胞株中的表達(dá)水平均高于正常組織和口腔角化細(xì)胞,且Bmi-1蛋白表達(dá)升高發(fā)生在口腔黏膜癌變過程的早期階段[17],提示其可能與OSCC的發(fā)生有關(guān)。Bmi-1表達(dá)強(qiáng)度隨上皮異常增生程度增加及腫瘤分化程度降低而增加,兩者呈正相關(guān),表明在口腔黏膜癌變過程中存在Bmi-1蛋白的逐漸積累[18]。Bmi-1表達(dá)的上調(diào)不僅在OSCC發(fā)生的早期發(fā)揮作用,而且可能與OSCC發(fā)展進(jìn)程有關(guān)。2.1.3p16p16又稱多腫瘤抑制基因,是一種細(xì)胞周期中的固有基因,直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控,負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂。多種惡性腫瘤及頭頸部腫瘤中可檢測到p16基因的改變[19]。p16表達(dá)缺失將導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控,細(xì)胞增殖加快,惡性進(jìn)展。在OSCC中p16基因的甲基化失活是一個(gè)頻繁事件,p16甲基化失活早在口腔黏膜白斑階段就已存在,至OSCC中持續(xù)甲基化,p16甲基化所致表達(dá)缺失可能提示口腔癌的進(jìn)展,擁有p16陽性表達(dá)的口腔癌也預(yù)示著好的臨床預(yù)后[20,21]。研究表明,正?？谇火つ?、口腔扁平苔蘚及OSCC組織中p16蛋白的表達(dá)依次降低,OSCC組織中其表達(dá)程度最低,這說明p16蛋白參與了口腔扁平苔蘚的癌變及OSCC的發(fā)生、發(fā)展[22]。故p16基因的缺失、突變、甲基化和p16蛋白的低表達(dá)與口腔癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān),可作口腔癌診斷的分子生物學(xué)標(biāo)志之一。2.1.4p53原癌基因激活、細(xì)胞的DNA損傷、缺氧、細(xì)胞因子信號(hào)通路的過度激活都可誘導(dǎo)p53表達(dá)[23]。p53基因與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌密切相關(guān)[24],其在OSCC中的異常表達(dá)也已經(jīng)得到眾多研究的支持,OSCC中p53mRNA表達(dá)率為80%,DNA擴(kuò)增陽性率為40%,可能是OSCC發(fā)生的早期事件[25]。作為一種重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子,微小RNA(microRNA,miRNA)廣泛參與了腫瘤相關(guān)基因調(diào)控的生物進(jìn)程。在許多腫瘤均發(fā)現(xiàn)miRNA結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變或者表達(dá)失調(diào),而部分miRNA家族顯示有類似癌基因或抑癌基因的功能。p53既可能是miRNA直接調(diào)控的靶基因,同時(shí)也可能對p53上下游的基因起著抑制作用,OSCC發(fā)生發(fā)展過程中,至少存在1種miRNA參與抑癌基因p53的調(diào)控[26]。

2.2腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是多基因參與、多步驟完成的復(fù)雜過程。主要是腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶,侵襲基底膜并向周圍間質(zhì)浸潤性生長,穿越局部毛細(xì)血管或淋巴管壁進(jìn)入管腔并形成小瘤栓,隨著血液或淋巴液運(yùn)輸至靶器官,與該部位血管或淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘附,進(jìn)入周圍間質(zhì),在繼發(fā)部位不斷增殖形成轉(zhuǎn)移灶。2.2.1成纖維細(xì)胞活化蛋白(fibroblastactivationprotein,FAP)腫瘤細(xì)胞間粘附減弱和腫瘤細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。FAP是參與腫瘤上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)的一個(gè)重要調(diào)控因子。FAP在OSCC中晚期癌的表達(dá)顯著高于早期癌,FAP的表達(dá)與OSCC患者的總生存時(shí)間相關(guān)。FAP沉默后細(xì)胞的侵襲、遷移運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移能力顯著減弱。FAP通過第10號(hào)染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酯酶基因(phos-phataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,PTEN)/磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-ki-nase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)和Ras/絲裂原細(xì)胞外激酶(mitogenextracellularkinase,MEK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellularsignalregulatedkinase,ERK)兩條信號(hào)通路促進(jìn)OSCC細(xì)胞發(fā)生EMT[27]。腫瘤細(xì)胞分泌大量的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforminggrowthfac-tor-β1,TGF-β1),激活成纖維細(xì)胞,使其成為具有活化表型乳腺間質(zhì)成纖維細(xì)胞α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)和FAP的肌成纖維細(xì)胞,并促進(jìn)α-SMA和FAP表達(dá)增加[28],FAP又作用于腫瘤細(xì)胞,影響其增殖、侵襲和遷移。2.2.2胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymicstromallympho-poietin,TSLP)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體全身或局部存在異常的免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。TSLP信號(hào)的破壞可以導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的紊亂。TSLP在OSCC組織細(xì)胞、癌旁浸潤的淋巴細(xì)胞以及外周血中都存在高表達(dá),浸潤淋巴細(xì)胞和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中可出現(xiàn)叉頭狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3(forkheadboxP3,FOXP3)+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TSLP的共表達(dá)[29]。OSCC細(xì)胞中分泌的TSLP,不僅直接作用于自身的腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)腫瘤的增殖,還作用于周圍或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的浸潤淋巴細(xì)胞,促進(jìn)FOXP3+Treg的分化或募集,從而抑制機(jī)體對于腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng),促進(jìn)OSCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。2.2.3Wnt/β-catenin通路β-連環(huán)蛋白(β-catenin)是一種由原癌基因編碼的多功能蛋白,具有雙重作用。一方面與E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad)形成復(fù)合體,維持上皮極性和完整性,另一方面作為Wnt通路的關(guān)鍵蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的作用。經(jīng)典的Wnt/β-catenin通路在成熟細(xì)胞中常處于關(guān)閉狀態(tài),當(dāng)β-catenin在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)高表達(dá)時(shí),Wnt/β-catenin通路被激活。OSCC中β-catenin出現(xiàn)異常高表達(dá),激活Wnt/β-catenin通路,參與OSCC的形成,同時(shí)與其發(fā)生EMT密切相關(guān)[30]。上皮標(biāo)志物E-cad是一種重要黏附分子,是經(jīng)典的上皮細(xì)胞標(biāo)志物。E-cad的減少或丟失是上皮來源的腫瘤細(xì)胞侵襲的前提條件,是發(fā)生EMT的重要標(biāo)志[30]。研究表明E-cad在正?？谇簧掀ぜ?xì)胞中存在較高的mRNA和蛋白表達(dá),而在OSCC細(xì)胞HN4中表達(dá)下調(diào),在OSCC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)細(xì)胞HN12中表達(dá)極低[31]。這在一定程度上提示E-cad與OSCC上皮細(xì)胞惡性度、轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)。2.2.4血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfac-tor,VEGF)VEGF可提高血管通透性、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖并加速血管的生成。其中VEGF-C和VEGF-D通過誘導(dǎo)腫瘤淋巴管的生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移。研究表明,OSCC癌巢及瘤內(nèi)上皮均可見VEGF表達(dá),且表達(dá)水平與腫瘤病理分期呈正相關(guān),同時(shí)癌組織中微血管密度較正常組織及癌前病變顯著升高[32],VEGF-A與OSCC轉(zhuǎn)移相關(guān)[33]。因此,VEGF可能在口腔黏膜癌變的過程中參與調(diào)節(jié)病變局部組織血管的生成,這可能與腫瘤的生長和侵襲有密切關(guān)系。

3總結(jié)與展望

口腔癌是威脅人類健康的一種常見惡性腫瘤,近些年口腔癌的發(fā)病率有明顯的增加趨勢。OSCC是最常見一種口腔癌,其惡性程度高,預(yù)后差,5年存活率低。本文從不同角度對OSCC發(fā)病及轉(zhuǎn)移機(jī)制進(jìn)行了綜述,以期對判斷OSCC的惡性程度以及尋找潛在治療靶點(diǎn)提供一定的理論依據(jù),為臨床提高OSCC患者的治愈率和生存率做出一定貢獻(xiàn)。

作者：王倩 侯大為 單位：甘肅省人民醫(yī)院口腔頜面外科