藥物利拉魯肽專利技術分析
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摘要:利拉魯肽是由丹麥諾和諾德公司研發的人胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)類似物的人工合成品，主要用于治療II型糖尿病和慢性肥胖等。本文從利拉魯肽國內外申請量情況、區域分布、技術分支和重要申請人等方面，對利拉魯肽的專利申請情況進行了梳理。
關鍵詞:利拉魯肽糖尿病GLP－1專利
一、前言
利拉魯肽是由丹麥諾和諾德公司利用基因重組技術，通過酵母生產的一種GLP－1類似物，與人GLP－1具有97%的序列同源性，與天然GLP－1相比，是將第34位的賴氨酸突變為精氨酸，并在第26位賴氨酸殘基處加上一個16碳的酰基鏈。這樣的結構優化使利拉魯肽能拮抗DPP－IV降解，并且在血漿中能與白蛋白形成非共價結合，達到緩慢釋放，可以實現每天只給藥一次［1］。利拉魯肽最早于2009年7月在歐盟獲準上市，2010年1月在美國上市［2］;在中國則是于2011年4月獲國家食品藥品監督管理局批準，用于治療成人II型糖尿病，同年10月正式上市(中文商品名為諾和力)。近年來，利拉魯肽全球銷售額逐年上漲，2018年上半年利拉魯肽注射液以18．23億美元的銷售額成為全球第二暢銷的降糖藥。此外，利拉魯肽于2014年底被FDA批準，成為目前唯一一個獲批的用于減肥的針劑，因此，利拉魯肽未來的增量值得期待。
二、專利申請趨勢分析
1．全球專利分析
1．1全球申請量趨勢情況
如圖1所示，與利拉魯肽相關的最早的專利出現在1997年;1997－2003主要為諾和諾德公司進行專利布局的階段，此時利拉魯肽還未引起太多的重視。2003－2009為平穩增長期，此時已有一些公司看到利拉魯肽的潛在價值而投入研究。2009年后，隨著利拉魯肽在世界各地陸續獲批上市，更多公司發現利拉魯肽的市場價值，爭相進行研發，專利申請量進入了快速增長期。但經過了幾年的發展，關于利拉魯肽的研究并未出現巨大的技術突破，且利拉魯肽產品臨床不良反應的發生以及其他治療糖尿病的藥物(如達格列凈)的問世，使得各大公司對利拉魯肽的研究熱度逐漸消減。而隨著利拉魯肽專利臨近到期，自2014年開始，國外和國內各公司開始啟動仿制藥的研究工作，其專利申請量再次提升，而2018年以后涉及到部分申請尚未公開的情形。
1．2全球各技術分支申請量分布
利拉魯肽專利申請主要分為5個分支(圖2)，其中聯合用藥的比重最大，以劑型和制備方法為主題的專利緊隨其后，衍生物類專利申請與新用途類專利申請相對數量較少。造成聯合用藥申請最多的原因在于輝瑞等企業申請了大量新藥與利拉魯肽聯用降糖的申請。劑型和制備方法專利申請較多的原因可能和利拉魯肽制備收率不高，且性質不穩定以及患者順應性問題有關。由于第一代利拉魯肽產品未完全解決上述問題，各大公司以及研究機構勢必將解決該問題作為重點研究方向，而研究利拉魯肽制備新方法、尋找效果以及體內外穩定性更佳的類似物、或者通過開發新劑型均是解決上述問題的有效方式。
1．3全球重要申請人和專利申請國家(地區)分布情況
由圖3－1可知，除去與其他藥物聯合用藥以外的利拉魯肽專利申請的主要申請人仍然是其原研藥生產廠家諾和諾德公司，該公司圍繞利拉魯肽基本上形成了全面布局。深圳翰宇藥業就制備方法、純化方法、劑型等方面申請了大量專利，其為與諾和諾德在2017年專利到期后競爭仿制藥市場進行了充足的準備，其余企業主要的研究方向是新劑型和新用途。分布廣泛，中國、美國、日本占據前三。可見，在專利布局方面，我國是各國申請人重點關注的國家，這也意味著我國該領域的研究也受到了比較廣泛的重視。
1．4國內重要申請人排名及申請人類型
由圖3-2可以看出，利拉魯肽相關專利申請國家(地區)從圖4－1和4－2中可以看出，該領域申請量最大的申請人為諾和諾德公司，前三中另外兩個申請人為深圳瀚宇藥業和輝瑞，其他申請人則比較分散。從中可以判斷，深圳瀚宇藥業在國內的利拉魯肽研究處于領先地位，也可以看出其與諾和諾德公司在仿制藥競爭中的準備。其次，從前十的申請人類型分布可以看出，企業占據著約85%的申請，而大專院校、機關團體和科研單位占比不到10%。
1．5國內各技術分支申請量分布
與國際申請的情況不同，中國的專利申請中占比最多的技術分支是制備方法(圖5)，其次是劑型，然后依次是聯合用藥、新用途和衍生物，這其中還包括了諾和諾德等外國公司的申請。以上數據表明在中國的專利申請中，雖然申請量上具有比較樂觀的數據，但是從其申請的技術分支來看，其重點申請還是偏向比較下游的聯合用藥、劑型、制備方法的改進上，對于新藥或類似物的開發，以及新用途的發現，申請量較少，說明國內在新藥、類似物、以及用途相關的研發水平與國際領先公司相比，尚有較大差距。
三、結語
本文從專利的角度對國內外利拉魯肽的相關專利進行了分析，其結果表明，雖然隨著利拉魯肽核心專利的過期，以及仿制藥產品、新一代肽類藥物的上市，對于利拉魯肽產品本身的改造空間已經非常有限，但是，依然存在繼續挖掘利拉魯肽產品價值的潛力點———新劑型、聯合用藥、新用途。首先，可以將利拉魯肽制成口服制劑、透皮貼片、植入緩、控釋制劑、以及性質更穩定、生物利用度更高的注射用緩釋制劑等。其次，可以將利拉魯肽與開發的新藥或現有已知的藥物聯用，以期達到更好的治療效果。我國新藥研發水平相對較低，可以暫時側重于與現有已知藥物的聯用研究。最后，可以擴充利拉魯肽的適應癥，一旦研究有所突破，將有希望開辟一片全新的市場。
作者：馬驥 蒙洋 單位：國家知識產權局專利局專利審查協作天津中心
