藥物利拉魯肽專利技術分析
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摘要:利拉魯肽是由丹麥諾和諾德公司研發(fā)的人胰高血糖素樣肽－1(GLP－1)類似物的人工合成品，主要用于治療II型糖尿病和慢性肥胖等。本文從利拉魯肽國內(nèi)外申請量情況、區(qū)域分布、技術分支和重要申請人等方面，對利拉魯肽的專利申請情況進行了梳理。
關鍵詞:利拉魯肽糖尿病GLP－1專利
一、前言
利拉魯肽是由丹麥諾和諾德公司利用基因重組技術，通過酵母生產(chǎn)的一種GLP－1類似物，與人GLP－1具有97%的序列同源性，與天然GLP－1相比，是將第34位的賴氨酸突變?yōu)榫彼?，并在?6位賴氨酸殘基處加上一個16碳的酰基鏈。這樣的結(jié)構(gòu)優(yōu)化使利拉魯肽能拮抗DPP－IV降解，并且在血漿中能與白蛋白形成非共價結(jié)合，達到緩慢釋放，可以實現(xiàn)每天只給藥一次［1］。利拉魯肽最早于2009年7月在歐盟獲準上市，2010年1月在美國上市［2］;在中國則是于2011年4月獲國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療成人II型糖尿病，同年10月正式上市(中文商品名為諾和力)。近年來，利拉魯肽全球銷售額逐年上漲，2018年上半年利拉魯肽注射液以18．23億美元的銷售額成為全球第二暢銷的降糖藥。此外，利拉魯肽于2014年底被FDA批準，成為目前唯一一個獲批的用于減肥的針劑，因此，利拉魯肽未來的增量值得期待。
二、專利申請趨勢分析
1．全球?qū)＠治?/p>
1．1全球申請量趨勢情況
如圖1所示，與利拉魯肽相關的最早的專利出現(xiàn)在1997年;1997－2003主要為諾和諾德公司進行專利布局的階段，此時利拉魯肽還未引起太多的重視。2003－2009為平穩(wěn)增長期，此時已有一些公司看到利拉魯肽的潛在價值而投入研究。2009年后，隨著利拉魯肽在世界各地陸續(xù)獲批上市，更多公司發(fā)現(xiàn)利拉魯肽的市場價值，爭相進行研發(fā)，專利申請量進入了快速增長期。但經(jīng)過了幾年的發(fā)展，關于利拉魯肽的研究并未出現(xiàn)巨大的技術突破，且利拉魯肽產(chǎn)品臨床不良反應的發(fā)生以及其他治療糖尿病的藥物(如達格列凈)的問世，使得各大公司對利拉魯肽的研究熱度逐漸消減。而隨著利拉魯肽專利臨近到期，自2014年開始，國外和國內(nèi)各公司開始啟動仿制藥的研究工作，其專利申請量再次提升，而2018年以后涉及到部分申請尚未公開的情形。
1．2全球各技術分支申請量分布
利拉魯肽專利申請主要分為5個分支(圖2)，其中聯(lián)合用藥的比重最大，以劑型和制備方法為主題的專利緊隨其后，衍生物類專利申請與新用途類專利申請相對數(shù)量較少。造成聯(lián)合用藥申請最多的原因在于輝瑞等企業(yè)申請了大量新藥與利拉魯肽聯(lián)用降糖的申請。劑型和制備方法專利申請較多的原因可能和利拉魯肽制備收率不高，且性質(zhì)不穩(wěn)定以及患者順應性問題有關。由于第一代利拉魯肽產(chǎn)品未完全解決上述問題，各大公司以及研究機構(gòu)勢必將解決該問題作為重點研究方向，而研究利拉魯肽制備新方法、尋找效果以及體內(nèi)外穩(wěn)定性更佳的類似物、或者通過開發(fā)新劑型均是解決上述問題的有效方式。
1．3全球重要申請人和專利申請國家(地區(qū))分布情況
由圖3－1可知，除去與其他藥物聯(lián)合用藥以外的利拉魯肽專利申請的主要申請人仍然是其原研藥生產(chǎn)廠家諾和諾德公司，該公司圍繞利拉魯肽基本上形成了全面布局。深圳翰宇藥業(yè)就制備方法、純化方法、劑型等方面申請了大量專利，其為與諾和諾德在2017年專利到期后競爭仿制藥市場進行了充足的準備，其余企業(yè)主要的研究方向是新劑型和新用途。分布廣泛，中國、美國、日本占據(jù)前三?？梢姡趯＠季址矫?，我國是各國申請人重點關注的國家，這也意味著我國該領域的研究也受到了比較廣泛的重視。
1．4國內(nèi)重要申請人排名及申請人類型
由圖3-2可以看出，利拉魯肽相關專利申請國家(地區(qū))從圖4－1和4－2中可以看出，該領域申請量最大的申請人為諾和諾德公司，前三中另外兩個申請人為深圳瀚宇藥業(yè)和輝瑞，其他申請人則比較分散。從中可以判斷，深圳瀚宇藥業(yè)在國內(nèi)的利拉魯肽研究處于領先地位，也可以看出其與諾和諾德公司在仿制藥競爭中的準備。其次，從前十的申請人類型分布可以看出，企業(yè)占據(jù)著約85%的申請，而大專院校、機關團體和科研單位占比不到10%。
1．5國內(nèi)各技術分支申請量分布
與國際申請的情況不同，中國的專利申請中占比最多的技術分支是制備方法(圖5)，其次是劑型，然后依次是聯(lián)合用藥、新用途和衍生物，這其中還包括了諾和諾德等外國公司的申請。以上數(shù)據(jù)表明在中國的專利申請中，雖然申請量上具有比較樂觀的數(shù)據(jù)，但是從其申請的技術分支來看，其重點申請還是偏向比較下游的聯(lián)合用藥、劑型、制備方法的改進上，對于新藥或類似物的開發(fā)，以及新用途的發(fā)現(xiàn)，申請量較少，說明國內(nèi)在新藥、類似物、以及用途相關的研發(fā)水平與國際領先公司相比，尚有較大差距。
三、結(jié)語
本文從專利的角度對國內(nèi)外利拉魯肽的相關專利進行了分析，其結(jié)果表明，雖然隨著利拉魯肽核心專利的過期，以及仿制藥產(chǎn)品、新一代肽類藥物的上市，對于利拉魯肽產(chǎn)品本身的改造空間已經(jīng)非常有限，但是，依然存在繼續(xù)挖掘利拉魯肽產(chǎn)品價值的潛力點———新劑型、聯(lián)合用藥、新用途。首先，可以將利拉魯肽制成口服制劑、透皮貼片、植入緩、控釋制劑、以及性質(zhì)更穩(wěn)定、生物利用度更高的注射用緩釋制劑等。其次，可以將利拉魯肽與開發(fā)的新藥或現(xiàn)有已知的藥物聯(lián)用，以期達到更好的治療效果。我國新藥研發(fā)水平相對較低，可以暫時側(cè)重于與現(xiàn)有已知藥物的聯(lián)用研究。最后，可以擴充利拉魯肽的適應癥，一旦研究有所突破，將有希望開辟一片全新的市場。
作者：馬驥 蒙洋 單位：國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心
