二次文獻(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)論文
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1.1概念及特點
PE范疇內(nèi)的二次文獻(xiàn)研究，主要是指利用已公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對不同藥物及治療方案進(jìn)行系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)綜述分析。在模型法研究中，可通過二次文獻(xiàn)研究方法對臨床試驗中藥品的安全性和有效性進(jìn)行Meta分析，其分析結(jié)果是模型中假設(shè)參數(shù)的主要來源。二次文獻(xiàn)研究的特點是研究時間快，研究成本小，但必須基于充足的現(xiàn)有文獻(xiàn)，以及不同研究文獻(xiàn)的可比性等假設(shè)條件。
1.2二次文獻(xiàn)研究的可行性分析
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究在我國已有近20年的歷史，在國內(nèi)仍然是一門新興發(fā)展的學(xué)科。筆者經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，自1999－2000年起，每2年為一跨度，至2009－2010年，國內(nèi)有關(guān)PE研究的文獻(xiàn)數(shù)量基本呈逐步上升趨勢(見圖1)，文獻(xiàn)的主要撰寫者為醫(yī)技人員和藥師，選用的評價方法以成本效果分析為主。部分發(fā)達(dá)國家(如加拿大、澳大利亞、美國)在PE的理論研究和實際運(yùn)用方面發(fā)展較早(70年代初)，同一階段其對PE評價方法的應(yīng)用實例更多(主要是藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu))，對分析方法的選擇和操作也更為成熟。單以成本－效用實例論文為例，其在1998－2001年的數(shù)量為305篇，比1976－1997年22年間發(fā)行的數(shù)量高出77篇;同時在PE評價內(nèi)容上也更為全面和規(guī)范，主要體現(xiàn)在明確了研究角度、成本和效用的貼現(xiàn)分析、成本效用的增量分析等評價內(nèi)容。這些高質(zhì)量的外文文獻(xiàn)也可作為二次文獻(xiàn)研究中的數(shù)據(jù)和方法來源，服務(wù)于我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥事決策和管理。
1.3方法及步驟
1.3.1文獻(xiàn)檢索提供臨床研究論文的國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫主要包括:中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫以及PubMed/MEDLINE、EMBASE、CochraneCentralRegisterofControlledTrials等。國外研究者發(fā)現(xiàn)，Medline和EMBASE數(shù)據(jù)庫包含10%～87%的RCT研究論文。檢索詞主要有研究設(shè)計的類型、干預(yù)措施、評價方法以及研究對象等。除此之外，還可向有關(guān)臨床試驗的研究人員索要已發(fā)表或尚未發(fā)表的臨床信息，供本機(jī)構(gòu)使用。
1.3.2文獻(xiàn)篩選文獻(xiàn)篩選的主要方法是對檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行質(zhì)量評估，剔除不符合要求的PE評價報告，以增加分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。在內(nèi)容上，除了必須包括研究目的、研究角度、評價方法、研究設(shè)計、干預(yù)措施、成本產(chǎn)出計算、貼現(xiàn)分析、計算結(jié)果及敏感性分析等項目外，在文獻(xiàn)質(zhì)量上，以上各項目也應(yīng)符合PE評價的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，針對此步驟，SANCHEZ制定了一項PE研究資料評估標(biāo)準(zhǔn)表(表1)，供研究人員剔除和篩選PE文獻(xiàn)。而后Rijdt等也發(fā)明了一種“得分卡”(scorecard)的工具來判斷文獻(xiàn)的質(zhì)量，結(jié)果以分?jǐn)?shù)高低來決定納入的PE評價文獻(xiàn)。另外，Ofman等則利用名為QualityofHealthEconom-icStudies(QHES)的工具，識別出較高質(zhì)量的成本－效果分析數(shù)據(jù)。除了上述對PE評價資料進(jìn)行系統(tǒng)檢查的工具，也有篩選工具是針對PE評價中的某一項內(nèi)容而設(shè)立的。值得注意的是，多數(shù)PE評價報告易忽略對其臨床和經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)的外推性的討論，二次研究時仍須借助其他途徑或工具，對文獻(xiàn)的外推性進(jìn)行評價和判斷，Heyland(1996)、Welte(2004)、Drummond和Antonanzas(2009)等為得出某PE評價結(jié)果外推的可能性，提出了相關(guān)的方法，這些方法多是將判斷外推性的標(biāo)準(zhǔn)以列表的形式呈現(xiàn)，推斷其研究或者系統(tǒng)綜述的結(jié)果能夠外推于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的程度。受篇幅影響，具經(jīng)篩選所得文獻(xiàn)水平，直接影響到下一步驟的實施，即利用統(tǒng)計學(xué)工具來處理或應(yīng)用文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)。
2文獻(xiàn)分析及利用方法
通過文獻(xiàn)研讀筆者發(fā)現(xiàn)，在PE領(lǐng)域中，共有三種分析方法:即Meta分析、敏感性分析以及經(jīng)濟(jì)學(xué)模型分析，可用于臨床治療方案篩選、處方集遴選等藥事決策。
2.1Meta分析Meta分析是用統(tǒng)計學(xué)方法對收
集的多個研究資料進(jìn)行分析和概括，以提供量化的平均效果來回答研究的問題。其優(yōu)點是通過增大樣本含量來增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。Meta分析是對同一課題的多項獨立研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。通過Meta分析，可避免不同研究資料帶來的偏倚，更精確地評估各種健康產(chǎn)出指標(biāo)，幫助決策者做出合理的判斷。通過Meta分析，可綜合相同研究設(shè)計但樣本量較小的系統(tǒng)的PE評價報告。運(yùn)用Meta分析工具確定治療方案，Garg和Yusuf運(yùn)用了此方法，結(jié)合幾個樣本量較小的PE研究資料，重新評估了兩種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑在治療充血性心力衰竭方面的臨床療效和經(jīng)濟(jì)價值，通過Meta分析圖表，可以顯著反映抑制劑A和B在臨床療效和消耗成本方面的不同，最終遴選出了針對不同患者類型的適用藥物。此外，利用Meta分析中的發(fā)表偏倚，可以判斷所得文獻(xiàn)是否過分強(qiáng)調(diào)了陽性結(jié)果，并隱瞞了部分或所有的陰性結(jié)果。目前發(fā)表偏倚的結(jié)果多以漏斗圖來表現(xiàn)，分析方法簡單，可視化結(jié)果利于觀察者做出結(jié)論。但也有人認(rèn)為該方法主觀性較強(qiáng)，不同觀察者在查看漏斗圖時可能會得出不同的結(jié)論。鑒于此，人們提出了更科學(xué)的統(tǒng)計學(xué)方法來檢驗發(fā)表偏倚。目前應(yīng)用最多的是Egger's檢驗，用來判定小樣本研究的臨床效果是否有更大的效用量，即是否忽略了一些很重要的臨床產(chǎn)出。其他檢驗方法，如Begg's檢驗和Macaskill's檢驗也陸續(xù)被開發(fā)應(yīng)用于分析發(fā)表偏倚，但目前尚未有學(xué)術(shù)研究闡明各檢驗方法的適用范圍。
2.2敏感性分析
藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價過程中，某些參數(shù)所用的數(shù)據(jù)并不是實際測量的數(shù)據(jù)，而是借用過去或現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)生的樣本數(shù)據(jù)或建立在合理假設(shè)基礎(chǔ)之上的數(shù)據(jù)，也就是對未來進(jìn)行預(yù)測而得出的結(jié)果。這個“結(jié)果”由于受客觀因素、主觀因素的影響存在著不同程度的不確定性，預(yù)測數(shù)據(jù)與實際發(fā)生的數(shù)據(jù)之間很可能存在偏差，可能導(dǎo)致評價結(jié)論偏倚甚至錯誤。因此，必須通過變化這些參數(shù)來檢驗結(jié)果的敏感性。敏感性分析的方法有:單純法(根據(jù)不確定性因素每次變動數(shù)目的多少，可以分為單因素敏感性分析和多因素敏感性分析)、閾度法、極端分析法、排序穩(wěn)定性分析(ROSA)、概率分析法(如MonteCarlo)。符合要求的PE評價均應(yīng)對各種不確定參數(shù)建立可信區(qū)間，然后使參數(shù)取其上限和下限來進(jìn)行敏感性分析。利用文獻(xiàn)中的敏感性分析，二次文獻(xiàn)研究人員可以將所有研究結(jié)果應(yīng)用到本機(jī)構(gòu)擬解決的問題中。特別是當(dāng)文獻(xiàn)作者改變的變量值為本機(jī)構(gòu)臨床中的參數(shù)時，其重新評估的結(jié)果可為本機(jī)構(gòu)人員提供更多的參考依據(jù)。
2.3應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型整合數(shù)據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)
學(xué)模型可以為不同的臨床決定提供支持，并預(yù)估決定所產(chǎn)生的影響。一些常用的模型包括決策樹(Decisiontree)模型、馬爾科夫(Markov)模型以及多屬性效用理論。在PE評價中，決策樹模型利用藥物在治療階段的不同治療效果和成本來構(gòu)建決策樹，進(jìn)而計算藥物的成本－健康產(chǎn)出。SANCHEZ利用該模型，結(jié)合成本－效果分析的評價方法，對兩種長效糖皮質(zhì)激素藥物進(jìn)行了篩選。DT模型具有簡單直觀、易于掌握、計算相對簡便等優(yōu)點，是臨床決策分析中最常用的模型。構(gòu)建DT后，模型所需數(shù)據(jù)，包括概率、成本和健康產(chǎn)出較容易確定，數(shù)據(jù)可來源于文獻(xiàn)綜述、原始數(shù)據(jù)收集或向?qū)＜易稍儭６挝墨I(xiàn)研究人員可以選擇性地替換模型中的數(shù)據(jù)，如本機(jī)構(gòu)的成本費用或臨床療效，直接得出本機(jī)構(gòu)的PE評價結(jié)果(如成本－效果)，從而篩選出本機(jī)構(gòu)成本-效果最佳的藥物或臨床治療方案。但DT模型本身也存在一定的局限性，如果分析中有的臨床事件可能反復(fù)發(fā)生或因分析期較長而有較多的臨床事件或結(jié)局時，整個DT可能非常繁雜而不便于分析。綜上所述，利用發(fā)表的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，可以幫助藥學(xué)工作者更好地做出藥學(xué)及臨床治療方面的決策，藥學(xué)人員應(yīng)具備評估PE評價資料或文獻(xiàn)的能力，并掌握利用此類文獻(xiàn)處理藥事決策的方法或途徑，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。
作者：陳磊 葛衛(wèi)紅 梁毅