藥物臨床試驗(yàn)合同管理的問題與對策
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一合同常見問題分析
1對受試者的賠償責(zé)權(quán)劃分不清
損害賠償條款是合同的關(guān)鍵條款。我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第43條也有明確規(guī)定[1]。對發(fā)生于試驗(yàn)的相關(guān)損害（含受試者損害、研究機(jī)構(gòu)損害、研究者損害），申辦方承擔(dān)全部責(zé)任，包含醫(yī)療費(fèi)用、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償或賠償?shù)?。如進(jìn)入訴訟程序，由申辦方承擔(dān)案件的律師費(fèi)、訴訟費(fèi)等相關(guān)費(fèi)用[4]。關(guān)于賠償條款的常見問題包括：申辦方增加一些免賠的限制條件，如僅承諾賠償與試驗(yàn)藥物而非試驗(yàn)相關(guān)的損害；僅承諾賠償相應(yīng)的治療費(fèi)用，不提及經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償、賠償、律師訴訟費(fèi)等；僅約定對研究方案規(guī)定的臨床干預(yù)或操作而直接導(dǎo)致的受試者損害（包括死亡）承擔(dān)賠償?shù)鹊取Ｉ鲜銮闆r使得賠償范圍大大縮小，嚴(yán)重有損受試者和研究機(jī)構(gòu)權(quán)益。此外，我們在審議賠償條款時(shí)還需留意申辦方是否有足夠承擔(dān)賠償責(zé)任的能力，故申辦方的注冊資本等信息也建議審閱。常見的關(guān)注點(diǎn)包括：申辦方有無購買保險(xiǎn)、保險(xiǎn)單的“被保險(xiǎn)人”處有無將研究機(jī)構(gòu)一同納入，如無，則需警惕申辦方破產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；對于超出保險(xiǎn)范疇的賠償，合同是否明確由申辦方承擔(dān)；外資的申辦方是否在國內(nèi)有分支機(jī)構(gòu)或代辦機(jī)構(gòu)，如無，則需考慮我國法律對其訴訟管轄地是否適用的問題。再者，由于賠償條款的主要涉及方是受試者，還需特別留意合同內(nèi)容是否與知情同意書一致，以確保受試者充分知情的權(quán)利；針對放入或置于體內(nèi)暫不取出或若干時(shí)間再取出的藥物，需考慮試驗(yàn)結(jié)束后如出現(xiàn)由產(chǎn)品導(dǎo)致的不良事件，其責(zé)任是否由申辦方承擔(dān)。建議上述情況在合同審議及洽談階段與申辦方提前協(xié)商，以防范未來若出現(xiàn)此類問題時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。
2缺漏重要條款
臨床試驗(yàn)合同作為申辦方、研究機(jī)構(gòu)、PI、CRO約定各方權(quán)利義務(wù)的文件，申辦方/CRO和研究機(jī)構(gòu)均可負(fù)責(zé)起草。在實(shí)際工作中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)通常接受申辦方或CRO提供初始協(xié)議模板再審議，因此初始條款更傾向于約束研究機(jī)構(gòu)，對申辦方及CRO的義務(wù)約定則不盡完整。在本院合同審議過程中，常見缺漏條款現(xiàn)象。如未提及申辦方或CRO需提供合格的試驗(yàn)產(chǎn)品；未列明質(zhì)量保證體系建立、監(jiān)查、稽查及保密責(zé)任等，更有甚者合同缺漏違約、終止等核心條款。一旦產(chǎn)生糾紛，相關(guān)責(zé)任無明確約定，將對醫(yī)療機(jī)構(gòu)和受試者造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)隱患。因此，建議臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)初審合同時(shí)留意缺漏項(xiàng)，并將其補(bǔ)充完整。
3預(yù)算設(shè)置及支付計(jì)劃不合理
臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)是臨床試驗(yàn)賴以進(jìn)行的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，目前國內(nèi)臨床試驗(yàn)沒有相應(yīng)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，往往由申辦方提供費(fèi)用預(yù)算報(bào)價(jià)，且費(fèi)用明細(xì)籠統(tǒng)。常見問題包括：預(yù)算類別不清晰；支付方式和時(shí)間不具體；僅列出每例受試者的打包費(fèi)用，未列明對應(yīng)明細(xì)等。對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言，一方面，此種情況未能體現(xiàn)成本核算，醫(yī)院難以評估臨床試驗(yàn)的成本及收益，影響機(jī)構(gòu)長期發(fā)展；另一方面，由于合同未充分體現(xiàn)費(fèi)用分項(xiàng)管理，?？顚Ｓ?，在后期合作中科室之間費(fèi)用結(jié)算易導(dǎo)致問題。此外，某些合同僅約定對入組成功的患者支付相應(yīng)費(fèi)用，忽視了篩選失敗、中止/脫落和計(jì)劃外訪視的情況，如有遺漏，此類勞動(dòng)價(jià)值則無法體現(xiàn)。在支付方式方面，不少外企申辦方選擇提供首筆預(yù)付款、后期定期按已完成的工作量結(jié)算的方式。面對此種情況，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)提前考慮擬定的預(yù)付款和支付時(shí)間是否合理，如涉及部分前期受試者醫(yī)療開支需醫(yī)院墊支，則需與醫(yī)院財(cái)務(wù)部門先行確認(rèn)。
4不對等條約
此類問題包含的情況較多，常見包括遵循的法律法規(guī)、優(yōu)先語言、訴訟場地等問題。越來越多外企成為試驗(yàn)發(fā)起方，部分協(xié)議要求遵守申辦方所在企業(yè)的法律法規(guī)，且當(dāng)中英兩個(gè)版本的協(xié)議出現(xiàn)不一致情況，以英文優(yōu)先。針對此種情況，需特別留意各國的法律體系與法律規(guī)定并不一致，依照慣例，因臨床研究在中國實(shí)施，應(yīng)當(dāng)適用并遵守中國的法律規(guī)定，當(dāng)發(fā)生合同語言歧義時(shí)，建議以中文釋義為準(zhǔn)。對于合同如發(fā)生爭議時(shí)，如協(xié)商仍未能達(dá)成共識，申辦方通常選擇其單位所在地進(jìn)行仲裁。按照我國《民事訴訟法》的規(guī)定[5]，如果沒有約定訴訟管轄地，因合同糾紛提起的訴訟，由被告住所地或者合同履行地人民法院管轄。因此，訴訟管轄地的問題不屬于法律禁止性規(guī)定，屬于協(xié)商內(nèi)容，應(yīng)由各方達(dá)成一致后書面約定。但對于臨床研究類合同，因試驗(yàn)在研究機(jī)構(gòu)實(shí)際履行，如發(fā)生爭議，機(jī)構(gòu)還需至申辦方所在地提起訴訟，既增加了訴訟成本，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)也有失公平，建議協(xié)商由試驗(yàn)履行地人民法院管轄。
5合同簽署主體不合理
在臨床試驗(yàn)中，申辦方是委托研究的發(fā)起方，是合同的一方主體；CRO作為醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)，屬于申辦方的延伸；研究機(jī)構(gòu)是試驗(yàn)的受托主體，是合同的另一方主體。各方應(yīng)在合同中明確相應(yīng)職責(zé)。在某些臨床試驗(yàn)合同的簽署中，申辦方不愿參與簽署，合同簽署主體僅為CRO和醫(yī)療機(jī)構(gòu)；在此情況下，如仍由申辦方承擔(dān)受試者賠償責(zé)任等核心條款，而合同條款對其卻起不到約束作用，對研究機(jī)構(gòu)而言具有很高的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)服務(wù)合同專家共識》[6]，對于合同簽署主體有如下建議：（1）如果申辦方全權(quán)委托CRO公司簽署合同并承擔(dān)所有責(zé)任義務(wù)，CRO可與研究機(jī)構(gòu)簽署兩方合同，但CRO公司應(yīng)提供申辦方委托其承擔(dān)的責(zé)任和義務(wù)范疇。（2）如申辦方部分委托CRO公司相關(guān)責(zé)任和義務(wù)，需申辦方、CRO公司與臨床研究機(jī)構(gòu)簽署三方合同，分別規(guī)定各方權(quán)利、責(zé)任與義務(wù)。此外，也有部分合同要求僅由申辦方和醫(yī)療機(jī)構(gòu)兩方簽署，而在實(shí)際工作中，申辦方將試驗(yàn)的全部或部分責(zé)任委托給CRO。此種情況建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核時(shí)留意有關(guān)文件，任何與試驗(yàn)有關(guān)的責(zé)任和職能轉(zhuǎn)移均應(yīng)出具書面說明[7]。通常情況下，為避免責(zé)權(quán)不清和執(zhí)行過程的風(fēng)險(xiǎn)，仍建議簽署三方合同。
6其他問題
由于不同試驗(yàn)項(xiàng)目差異較大，不同合同的常見問題類別不盡相同。以下列舉兩類情況作為典型代表。一類關(guān)于合同終止條款。常見約定申辦方具有隨時(shí)提出終止或轉(zhuǎn)讓的權(quán)利。此種情況對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在較大風(fēng)險(xiǎn)，為了避免過于被動(dòng)，建議協(xié)商修改為需提前書面告知研究機(jī)構(gòu)及倫理委員會(huì)，并闡明合理的理由。此外，對于正在接受治療或因試驗(yàn)終止而突然停止服藥的受試者，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)提前結(jié)合試驗(yàn)方案情況加以考慮，對涉及損害受試者權(quán)益的情況約定賠償/補(bǔ)償[8]。另一類關(guān)于信息披露。部分合同約定申辦方具有公開使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)/PI信息的權(quán)利。為避免醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者信息被隨意用于商業(yè)用途，一般建議與對方協(xié)商并約定此種公開需提前征得醫(yī)療機(jī)構(gòu)和PI同意，以降低實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)。
二對臨床試驗(yàn)合同管理的建議
1重視管理者的主體責(zé)任，加強(qiáng)培訓(xùn)臨床試驗(yàn)
合同審議是一項(xiàng)專業(yè)化極高的工作，醫(yī)院管理層要從思想上重視，將其作為臨床試驗(yàn)管理的重要業(yè)務(wù)工作。如僅由單一的藥物臨床試驗(yàn)管理部門進(jìn)行合同審議，存在忽視法律和財(cái)務(wù)管理的風(fēng)險(xiǎn)，建議引入律師、財(cái)務(wù)、保險(xiǎn)顧問進(jìn)行專業(yè)審議。合同審議流程設(shè)置需規(guī)范化、科學(xué)化，并制定合理的合同管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。明確各方主體責(zé)任，做好風(fēng)險(xiǎn)評估。通常情況，PI作為項(xiàng)目總負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)合同的內(nèi)容及經(jīng)費(fèi)的初始全面審核；待PI確認(rèn)后，臨床試驗(yàn)管理部門負(fù)責(zé)合同的綜合審核和管理，對合同格式、技術(shù)內(nèi)容、責(zé)權(quán)劃分、試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)是否合理等進(jìn)行審閱，并牽頭組織醫(yī)院各方審議，待匯總意見后，進(jìn)一步與申辦方/CRO進(jìn)行反饋和談判。醫(yī)院各方責(zé)任一般包括：法務(wù)/律師負(fù)責(zé)審核合同的合法、合規(guī)、合理性和法律風(fēng)險(xiǎn)；財(cái)務(wù)部負(fù)責(zé)審核經(jīng)費(fèi)預(yù)算、支付方式等是否合理；如醫(yī)療機(jī)構(gòu)有保險(xiǎn)顧問，則負(fù)責(zé)審議保險(xiǎn)的合規(guī)、合理性。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)重視針對臨床試驗(yàn)合同審核的專業(yè)培訓(xùn)，培養(yǎng)既懂法律又懂臨床試驗(yàn)的人才，方能切實(shí)把好臨床試驗(yàn)合同審查、審批的管理關(guān)口。
2建立標(biāo)準(zhǔn)化的審議和談判流程，提高效率
醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)制定合理的合同管理流程，規(guī)范合同洽談、起草、審核、審批、簽署流程，做好臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評估[9]。本院合同審議遵照院內(nèi)《臨床試驗(yàn)合同管理制度》執(zhí)行，并根據(jù)SOP規(guī)定的《合同審核簽批表》，由PI審核簽名、科主管簽名確認(rèn)后，交臨床試驗(yàn)中心審閱，臨床試驗(yàn)中心負(fù)責(zé)進(jìn)一步遞交法務(wù)、財(cái)務(wù)、保險(xiǎn)等部門，取得各方和申辦方一致意見后，通知合同定稿。審批流程的各負(fù)責(zé)人均需在審批表簽名確認(rèn)。院方合同的簽署人包括：法人、科室主管、PI。盡管合同審批涉及多方，由于設(shè)計(jì)了一套具有可操作性的流程，可大大提高效率。另一方面，由于合同談判涉及多方意見的協(xié)商，反復(fù)協(xié)商的過程耗時(shí)耗力，醫(yī)療機(jī)構(gòu)如能提前對常見合同爭議點(diǎn)建立標(biāo)準(zhǔn)化的共識準(zhǔn)則和指導(dǎo)方針，并提前公開合同要點(diǎn)和談判流程，將極大提高合同審議的透明度和效率[10]。
3善用臨床試驗(yàn)合同共識，建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)
合同模板在多中心試驗(yàn)中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)通常需要審議來自不同申辦方提供的合同模板；另一方面，由于不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)對待某些合同條款的意見不一，各方存在爭議處往往并無權(quán)威法規(guī)或制度出處可供參考。針對此類情況，業(yè)內(nèi)已有學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組織出臺相關(guān)共識，如中國藥理學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)的《藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)服務(wù)合同專家共識》[5]、廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)的《藥物臨床試驗(yàn)合同管理•廣東共識》[4]等，均為合同爭議點(diǎn)的協(xié)商談判提供了示范用語和良好素材。另有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)已建立自己的臨床試驗(yàn)合同模板，一則可以減少合同缺漏和不對等條款的風(fēng)險(xiǎn)，二則大大提升合同審議速率[11]。在一些國際認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)中，也對臨床研究相關(guān)的合同模板提出要求，例如美國人體研究保護(hù)項(xiàng)目認(rèn)證協(xié)會(huì)（AAHRPP）認(rèn)證評估標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ-8[12]包含5條關(guān)于合同和籌資項(xiàng)目協(xié)議的條款，旨在保護(hù)受試者權(quán)益。要求認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須與申辦方協(xié)商，按相關(guān)要求把適用的要素納入合同條款，并把示范用語放入合同模板中。此舉既有利于降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)遺漏審閱合同風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)容的概率，也可提高合同審議和談判效率。
4統(tǒng)一臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)模板，加強(qiáng)成本核算
成本核算涉及臨床科室、輔助科室、藥房及其他管理科室。因此，除考慮直接成本外，還需計(jì)算項(xiàng)目間接成本，如設(shè)施設(shè)備折舊、管理成本分?jǐn)偟?。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在審核合同預(yù)算時(shí)，應(yīng)結(jié)合試驗(yàn)方案，根據(jù)具體試驗(yàn)工作內(nèi)容，評估各項(xiàng)成本、細(xì)致分項(xiàng)，計(jì)算費(fèi)用[13]。本院對臨床試驗(yàn)預(yù)算類別制定SOP，并設(shè)置明細(xì)模板，細(xì)化到單位工時(shí)，體現(xiàn)參加人員的勞動(dòng)價(jià)值。預(yù)算則分項(xiàng)管理，?？顚Ｓ?，有利于收支賬務(wù)明細(xì)和核算。預(yù)算大類包括：（1）研究者費(fèi)；（2）受試者醫(yī)療開支；（3）受試者補(bǔ)助費(fèi)；（4）試驗(yàn)藥物管理費(fèi)；（5）資料保管費(fèi)；（6）臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）服務(wù)費(fèi)；（7）項(xiàng)目啟動(dòng)費(fèi)；（8）硬件設(shè)施、設(shè)備費(fèi)；（9）管理費(fèi)；（10）稅費(fèi)。各項(xiàng)預(yù)算根據(jù)試驗(yàn)方案進(jìn)行評估統(tǒng)計(jì)，以此體現(xiàn)預(yù)算與項(xiàng)目管理的成本和質(zhì)量之間的關(guān)系，為科學(xué)合理制定、調(diào)整臨床試驗(yàn)相關(guān)服務(wù)價(jià)格提供依據(jù)，確保醫(yī)院在該項(xiàng)工作中的經(jīng)濟(jì)利益。綜上，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立完善的臨床試驗(yàn)合同管理制度，明確合同審核方各方主體責(zé)任，規(guī)范臨床試驗(yàn)合同的審核、審批流程，加強(qiáng)人才隊(duì)伍建設(shè)和針對性培訓(xùn)的開展。同時(shí)，建議藥物臨床試驗(yàn)管理部門在審閱工作時(shí)宜將合同和試驗(yàn)方案本身的可行性加以結(jié)合，并運(yùn)用成本核算科學(xué)合理地進(jìn)行臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算管理，這樣可以更為有效地提升臨床試驗(yàn)合同管理水平，防范醫(yī)院在臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，維護(hù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究者和受試者的權(quán)益。
作者：周文菁 李妮婭 何平 單位： 香港大學(xué)深圳醫(yī)院 廣東鵬浩律師事務(wù)所
