談研究者臨床研究規(guī)范化管理
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摘要:研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)是臨床研究的重要組成部分，為我國藥物研究提供了重要的數(shù)據(jù)和信息支持。本文旨在分析國內(nèi)外IIT管理模式，并結(jié)合我院IIT管理的探索經(jīng)驗，進一步探討IIT的規(guī)范化管理，提高IIT的效率和質(zhì)量。
關(guān)鍵詞:研究者發(fā)起的臨床研究管理;醫(yī)療機構(gòu);法律法規(guī)
研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)中研究者要承擔研究者和申辦者的雙重職責，研究目的以學術(shù)或醫(yī)療為主，如上市藥物新適應證發(fā)現(xiàn)或者比較多種臨床治療手段的優(yōu)劣，以及罕見病治療等，與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗互為補充［1－5］。中國臨床資源豐富，開展臨床研究優(yōu)勢明顯，特別是在2019病毒(2019－nCOV)疫情期間，IIT數(shù)量激增，圍繞IIT管理的問題也大量涌現(xiàn)［5－6］。本文將根據(jù)國內(nèi)外實例，并結(jié)合我院的經(jīng)驗，圍繞IIT管理進行討論和總結(jié)，希望能為我國IIT各級管理部門提供參考。
1國外的IIT監(jiān)管政策
各國研究者發(fā)起的臨床研究監(jiān)管政策不盡相同，美國、歐盟臨床研究起步較早，體系發(fā)展比較成熟，可以為我國的IIT管理提供借鑒。
1.1美國IIT管理體系
在美國，IIT被分為注冊性研究者發(fā)起的臨床研究(IND－IIT)和非注冊性研究者發(fā)起的臨床研究(non－IND－IIT)進行管理，見表1。non－IND－IIT可通過機構(gòu)審查后，由學術(shù)機構(gòu)或醫(yī)院自行管理，同時non－IND－IIT得到的數(shù)據(jù)一般情況下不能用于新藥申報注冊［1］。對于試驗用藥為已上市藥品的臨床研究，豁免臨床試驗申報(IND)需滿足一定條件［1，5］。另外不用于注冊或商業(yè)目的、基于文獻或者臨床經(jīng)驗、研究者和所在審查機構(gòu)(IRB)認為不會顯著地增加受試者風險的臨床試驗，可由研究者決定是否遞交IND申請，也可以向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)咨詢［1］。在美國比較有代表性的IIT機構(gòu)管理模式是哈佛醫(yī)學院丹娜法伯/哈佛癌癥中心(DF/HCC)臨床研究管理模式［7］。在DF/HCC，臨床研究的管理從設(shè)計、審評、啟動、實施(質(zhì)量管理、數(shù)據(jù)管理、安全管理、財務管理、損害賠償)到最終結(jié)題貫徹全程，另外還為IIT提供服務支持［7－8］。
1.2歐盟IIT管理體系
在歐盟，IIT屬于“非商業(yè)化”臨床研究，并且所有干預性研究都必須向所在成員國藥政管理部門遞交臨床研究申請，所有臨床試驗須獲得成員國藥政管理部門批準后進行，見表1［5］。IIT中制藥廠商不承擔申辦者職責，但會根據(jù)研究申辦者的申請信提供試驗用藥，并在研究結(jié)果發(fā)表前參與結(jié)果的審閱。歐盟的管理方式優(yōu)勢是能夠使所有研究保持較高的水準和質(zhì)量，不足是申報手續(xù)繁瑣，監(jiān)察稽查要求嚴格，損害了研究者的積極性［5］。因此，歐盟也曾考慮簡化流程，如2005/28/EC提出成員國“應考慮到學術(shù)型研究的特殊性”，并出臺了針對非商業(yè)性研究的“具體辦法”指南草案，但是該具體辦法并未執(zhí)行。在歐洲，最具代表性的臨床研究管理模式是歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)模式。EORTC是整個歐洲醫(yī)藥體系的綜合臨床研究轉(zhuǎn)化和交流平臺，和美國國立癌癥研究院長期合作，全面整合歐洲和美國相關(guān)領(lǐng)域資源［9］。EORTC包含試驗評價、科學顧問、項目質(zhì)控、計劃評價、新藥發(fā)展、研究轉(zhuǎn)化、獨立數(shù)據(jù)監(jiān)控等部門，主要發(fā)揮臨床研究的服務支持和質(zhì)量監(jiān)管功能［9］。
2我國的IIT管理現(xiàn)狀及管理難點
2.1我國的IIT管理模式
目前，我國IIT管理缺乏明確的法規(guī)和指南，主要參考企業(yè)發(fā)起的藥物臨床試驗指導原則和美國的IIT管理模式，見表1。對于已上市藥物已獲批適應證或者有切實可靠的證據(jù)證明其安全性的，允許不向國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)遞交申請;對于可能增加受試者風險的IIT，均應向NMPA遞交新藥臨床試驗申請獲批后按要求執(zhí)行［5］。另外，我國目前IIT結(jié)果也可為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)，具體可參考《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》［10］。2012年頒布的《腫瘤藥物增加新適應癥技術(shù)指導原則》中就明確指出，滿足一定要求的高質(zhì)量的IIT結(jié)果也可以作為支持批準增加新適應證的重要參考，如奧沙利鉑上市后EACH研究結(jié)果已成功用于肝癌適應證的申請［11］。近年來，發(fā)生了像“基因編輯嬰兒”“魏則西事件”等不符合倫理性和科學性原則的IIT研究，這一定程度上說明了IIT審查和監(jiān)管體系的缺失。干細胞、醫(yī)療器械等不同類型的IIT應由NMPA、科技部、衛(wèi)生健康委員會等哪個管理部門如何管理不明確，需要制定明確的管理流程。另外，對承擔IIT的研究者和機構(gòu)的資質(zhì)也需確定。但也應吸取歐盟的教訓，不能把注冊性和非注冊性臨床研究相同管理，或者管理流程過于繁瑣、緩慢，使IIT研究喪失其靈活性。在目前管理體系仍不完善的情況下，IIT項目申請執(zhí)行中遇到據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗無法判斷的情況，應積極與管理部門進行溝通。
2.2我國IIT在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的管理現(xiàn)狀
與企業(yè)發(fā)起的試驗相比，IIT項目的前期非臨床研究基礎(chǔ)可能更薄弱，研究類型更多樣，這無疑增加了評估IIT科學性和倫理性的難度。既要確保研究的科學性和受試者的利益不受侵害，又要具備一定的靈活性，對項目審核機構(gòu)提出了極高的要求。目前，大部分IIT由醫(yī)療機構(gòu)自行審批執(zhí)行，所以醫(yī)療機構(gòu)IIT管理部門和倫理審查部門承擔了IIT項目審查的重要角色。IIT的倫理審查目前主要參照2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》［12－13］。IIT的醫(yī)療機構(gòu)管理，目前可參考2014年衛(wèi)生和計劃生育委員會了《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》。然而在我國醫(yī)療機構(gòu)中，大部分的IIT項目歸口在科研管理部門或者醫(yī)務管理部門進行管理，而且多為立項管理，對研究過程沒有實質(zhì)性的管理措施，IIT服務支持和監(jiān)管架構(gòu)缺失［6］。IIT的責任主體是醫(yī)療機構(gòu)，缺少了經(jīng)驗豐富的藥企的參與，研究設(shè)計、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量監(jiān)察、風險管控、資金來源及管理等都給醫(yī)療機構(gòu)提出了挑戰(zhàn)。功能健全的臨床研究管理部門，除了保證基礎(chǔ)的倫理審查、方案設(shè)計、質(zhì)量監(jiān)察、統(tǒng)計學等服務支持和監(jiān)察功能，制定完善的制度、標準操作規(guī)程(SOP)體系，組建高水平IIT專家團隊也必不可少。在美國和歐盟的IIT機構(gòu)管理中均有獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會對IIT項目定期審查，對實施過程中的項目的安全性和科學性進行把握。
2.3IIT項目資金資助及管理
在美國，醫(yī)療衛(wèi)生投入占國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)的15%，美國國立衛(wèi)生研究院等部門會定向項目基金，支持大型臨床與轉(zhuǎn)化研究的開展。目前，國內(nèi)臨床科研基金有衛(wèi)計委的“臨床學科重點項目”和“衛(wèi)生行業(yè)科研專項經(jīng)費”，以及各省的科委的臨床研究基金，如上海市2017年度“科技創(chuàng)新行動計劃”中就有不少是臨床研究項目。但是對于臨床科研的基金支持遠少于基礎(chǔ)科研(如國家自然科學基金)，臨床科研基金較缺乏，鐘南山院士等都建議由中央財政出資設(shè)立臨床科研基金。另外作為藥物研究的重要組成部分，IIT能夠為新藥研究提供方向，為醫(yī)藥銷售提供數(shù)據(jù)支持，甚至支持新藥的審批。IIT雖是研究者發(fā)起，卻也與企業(yè)密不可分，其資金很大部分來源于藥企、廠商贊助。在此背景下，需要用制度保證研究者對于企業(yè)的獨立性，明確有利益沖突的企業(yè)贊助類型，不可接受企業(yè)股票、研究者酬金、差旅－教育資助、專題研討會參會資助等形式的資助。另外還需限制企業(yè)在IIT研究中的權(quán)利，贊助企業(yè)不能直接參與研究的試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析，研究結(jié)果用作商業(yè)目的必須得到研究者的同意。IIT經(jīng)費來源比較復雜多樣，包括橫向經(jīng)費、縱向經(jīng)費、醫(yī)院自籌資金等，如何規(guī)范管理也是難點。醫(yī)療機構(gòu)需配備專門的人員和透明的體系進行管理，并建立監(jiān)督體系，方能降低風險，提高IIT的可持續(xù)性。
2.4我國臨床研究人才培養(yǎng)和信息共享體系
在目前IIT人才匱乏的條件下，可以學習美國哈佛醫(yī)學院DF/HCC臨床研究管理模式和EORTC模式，以大學/科研機構(gòu)為核心，加強臨床資源整合，在IIT的立項、審批、研究設(shè)計指導、執(zhí)行等多方面給予技術(shù)支持，組織協(xié)調(diào)學科交叉團隊，合作開展研究工作。在我國，也有高校設(shè)有專門的臨床研究培訓，如北京大學臨床研究所建立了包含論壇/研討會、證書培訓、學位培訓3個層次，倫理學實踐、項目開發(fā)與設(shè)計、數(shù)據(jù)技術(shù)與應用、統(tǒng)計設(shè)計與分析、項目管理與質(zhì)量控制和臨床研究的科學監(jiān)管等方向的人才培養(yǎng)體系。目前，我國仍大量缺乏臨床研究方法學人才，為全面提高臨床研究全行業(yè)人才水平，應側(cè)重于系統(tǒng)性的倫理與法規(guī)、研究設(shè)計等技能，加強對管理者和研究者的培訓，制定統(tǒng)一的行業(yè)指南，并應對相關(guān)人員進行能力測試。另外，在臨床研究資源共享方面，我國已經(jīng)建立了中國臨床試驗注冊中心平臺，但仍需進一步推進使用，并完善相關(guān)的政策法規(guī)，從而構(gòu)建成熟的醫(yī)學信息資源共享體系，全面促進臨床研究的交流和發(fā)展。
32019病毒肺炎IIT管理的特殊關(guān)注點
3.12019病毒肺炎IIT短期大量涌現(xiàn)
2019病毒肺炎事態(tài)緊急，科研人員對該病毒的特點、藥物作用靶點等研究又是從頭起步。在此背景下IIT大量涌出，截至2020－04－19，在中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站上搜索“病毒”，可以檢索到注冊研究576項，以“2019－nCOV”在clinical-trials.gov上搜索，可以查詢到的研究有657項。在這些研究中，只有極少數(shù)的研究申請者明確為企業(yè)，其他均為研究機構(gòu)或臨床診療單位。這反映出IIT設(shè)計靈活多變的優(yōu)勢，與企業(yè)發(fā)起的試驗相比，其效率更高，短時間內(nèi)可集中大量醫(yī)療資源，讓各種類型的治療藥物都有機會被試驗納入［4］。
3.2我國2019病毒肺炎IIT的管理
在疫情發(fā)生的前期，多個已上市產(chǎn)品迅速展開2019病毒肺炎適應證的IIT，未能及時得到NMPA臨床試驗批準，也沒有臨床機構(gòu)的備案，不符合我國IIT的管理要求。這種情況為疫情時期的特例，可參考《藥品管理法》提到的“發(fā)生重大災情、疫情或者其他突發(fā)事件時，依照《中華人民共和國突發(fā)事件應對法》的規(guī)定，可以緊急調(diào)用藥品”［14］。而未上市的藥物進行IIT，如此次瑞德西韋在中國以IIT的方式迅速開展臨床試驗，也是疫情的特殊時期的特例。為進一步規(guī)范2019病毒肺炎藥物臨床研究的開展，于2020－04－08，國家衛(wèi)生健康委員會科技教育司了《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)開展病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》。該通知規(guī)定臨床研究須經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)審核立項，并經(jīng)病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)組組織專家研討并提出是否推薦開展臨床研究的書面意見。醫(yī)療救治組根據(jù)臨床試驗結(jié)果判定是否將相應治療措施納入診療方案進一步試用。未納入診療方案的“老藥”，也不允許直接在臨床大規(guī)模使用。對違反《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)開展病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》《傳染病防治法》《藥品管理法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《干細胞臨床研究管理辦法》及《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等相關(guān)規(guī)定和要求的，以及有明顯藥物不良反應或無明確治療效果的臨床研究，科研攻關(guān)組應及時要求醫(yī)療機構(gòu)終止研究［15］。
3.3疫情下IIT的管理思考
在疫情下，留給IIT醫(yī)療機構(gòu)審核部門的時間極為有限，在此條件下可以打破審核流程的常規(guī)做法，開辟綠色通道，但仍應堅持審核的核心環(huán)節(jié)，迅速把握IIT的科學性和倫理性。在科學審查時，應充分理解研究方案的內(nèi)容，重點審查研究的前期數(shù)據(jù)、藥物質(zhì)量、設(shè)計類型、主要評價指標、主要終點指標等。在倫理審查時應關(guān)注研究方案、知情同意書和研究人員資質(zhì)等，重點把握受試者可能遭受的風險以及是否采取恰當措施使受試者風險最小化、受試者是否充分理解研究的內(nèi)容、研究可能的風險以及受試者權(quán)利等。病例報告表(CRF)、研究者手冊、臨床研究保險證明和臨床研究招募材料等如因時間急迫來不及準備可以之后滾動遞交。在IIT執(zhí)行的過程中也不能因形勢緊迫，而忽略倫理性和質(zhì)量，應始終堅持受試者的利益放在首位的原則。而相關(guān)IIT結(jié)果能否支持藥物或疫苗上市，各級審核部門應嚴格把控，絕不能因特殊時期掉以輕心，導致不安全藥品威脅國民健康。
4討論
我國IIT管理還處于初級階段，IIT開展還有諸多問題需要明確和梳理。我國管理部門應總結(jié)IIT管理的已有經(jīng)驗，并參考國外的政策，通過深入地探討與思考，明確管理要點和風險點，對IIT的規(guī)范管理作出積極探索。在醫(yī)療機構(gòu)管理層面，北京大學臨床研究所、中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院、中山大學腫瘤防治中心等作出了積極探索，制定了較為完善的IIT機構(gòu)管理流程［5］。其他醫(yī)療機構(gòu)可以學習參考，加快IIT管理的腳步。我國各級管理部門需共同努力，才能使IIT真正與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗形成互補，為我國的臨床研究體系完善和推進研究質(zhì)量等提供助力。
作者：開潔靜 呂朵 劉健 趙青 威單位：浙江大學