藥品生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用

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摘要：本文結(jié)合藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念，探討了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生產(chǎn)中的實(shí)施條件及應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：風(fēng)險(xiǎn)管理；藥品；質(zhì)量；生產(chǎn)

隨著國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)的發(fā)展，我國(guó)藥監(jiān)局和各省局大力推進(jìn)GMP（2010年版）的實(shí)施，國(guó)內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)已逐步建立了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，以利用有限的資源，優(yōu)化生產(chǎn)操作和監(jiān)控，最大化減少產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量滿(mǎn)足要求。本文探討了藥品生產(chǎn)中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施條件及應(yīng)用，為制藥企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制提供參考。

一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概述

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理存在于產(chǎn)品的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用等，是對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、整改與跟蹤的過(guò)程。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制，我們可以根據(jù)已經(jīng)掌握的知識(shí)、事實(shí)、數(shù)據(jù)，預(yù)判性地推斷未來(lái)可能發(fā)生的危害，以避免發(fā)生。

二、藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施條件

（1）清晰定位質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：將風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于藥品的質(zhì)量控制，對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行潛在風(fēng)險(xiǎn)的審查與預(yù)控，保證藥品生產(chǎn)有序進(jìn)行。因此，應(yīng)首先明確質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)在整個(gè)企業(yè)管理、質(zhì)量管理體系中的位置，這有助于保證實(shí)施過(guò)程中沒(méi)有組織障礙。

（2）建立整體的組織架構(gòu)：根據(jù)每個(gè)企業(yè)自身的特點(diǎn)，設(shè)立質(zhì)量受權(quán)人，建立適用的組織架構(gòu)，并保證各部門(mén)權(quán)責(zé)分明，以確保風(fēng)險(xiǎn)管理有效運(yùn)行。

（3）執(zhí)行恰當(dāng)?shù)某绦蛐晕募嘿|(zhì)管部門(mén)應(yīng)對(duì)即將實(shí)施的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建立一個(gè)明確的規(guī)定，這有助于風(fēng)險(xiǎn)控制小組準(zhǔn)確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)風(fēng)控流程的規(guī)范化。

三、藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用

（一）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理理念進(jìn)行質(zhì)量管理，首先應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行評(píng)估，識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)可能會(huì)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，并按照風(fēng)險(xiǎn)控制方法評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

（1）風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：關(guān)注“什么可能出錯(cuò)”，運(yùn)用已有的信息識(shí)別潛在的危險(xiǎn)因素，辨別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，識(shí)別可能出現(xiàn)的結(jié)果。

（2）風(fēng)險(xiǎn)分析：對(duì)潛在危險(xiǎn)發(fā)生的可能性與傷害的嚴(yán)重性進(jìn)行分析、評(píng)估，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，定量或定性傷害的能力。

（3）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：用定性和定量的方式來(lái)描述已辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。制藥行業(yè)常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具有失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關(guān)鍵點(diǎn)控制（HACCP）等。

（二）藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制

1.人員管理

在藥品生產(chǎn)中，與人員相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)主要與工作人員的職責(zé)、資質(zhì)、培訓(xùn)、健康及行為等有關(guān)，對(duì)這幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，加以改進(jìn)或彌補(bǔ)來(lái)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

（1）人員職責(zé)：風(fēng)險(xiǎn)控制小組成員應(yīng)包括生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)量、檢驗(yàn)和物料等各方面的員工，應(yīng)注重培養(yǎng)人員的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，在所明確的職責(zé)范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)全員參與。

（2）人員資質(zhì)：可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序，確定每個(gè)崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)排序，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，確定生產(chǎn)中的關(guān)鍵人員。對(duì)關(guān)鍵人員，應(yīng)保證有相匹配的資質(zhì)、學(xué)歷要求，有更多的崗位經(jīng)驗(yàn)，獲得過(guò)更有效的培訓(xùn)。

（3）人員培訓(xùn)：應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，進(jìn)行關(guān)鍵性評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定培訓(xùn)計(jì)劃，確定關(guān)鍵/關(guān)鍵人員的培訓(xùn)頻率、范圍、有效性及判斷風(fēng)險(xiǎn)的能力，確保能可靠地完成操作。

（4）人員健康：不同工作崗位的人員，健康的要求程度也不同。根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度進(jìn)行評(píng)估，確定不同崗位對(duì)人員健康的要求，并保證可得到超底線的人員配置。

（5）人員行為：在實(shí)際生產(chǎn)操作中，人員行為的隨意性較大，應(yīng)根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響評(píng)估來(lái)確定人員行為的控制標(biāo)準(zhǔn)，降低人員行為、習(xí)慣的隨意性和違規(guī)性。如檢測(cè)崗位對(duì)操作的準(zhǔn)確度控制要比一般操作嚴(yán)格。

2.物料管理

物料包括原料、溶劑、賦形劑或包裝材料等，從物料領(lǐng)、用、排的全過(guò)程找出影響因素并進(jìn)行控制。

（1）對(duì)物料供應(yīng)商的評(píng)估：供應(yīng)商的管理是物料管理的源頭，供應(yīng)商的管理體系能確保在藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用質(zhì)量合格的物料和優(yōu)質(zhì)服務(wù)，因此應(yīng)保證供應(yīng)商具備必要的資質(zhì)，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

（2）評(píng)估物料的關(guān)鍵屬性：根據(jù)物料性質(zhì)、用量及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度綜合考慮物料風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)物料進(jìn)行分級(jí)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確認(rèn)使用不同級(jí)別物料的潛在風(fēng)險(xiǎn)，從而制定相應(yīng)的控制措施。

（3）加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品性能的了解，如物料屬性（粒徑分布、水分、流動(dòng)性）、操作選項(xiàng)和工藝參數(shù)，從而建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制標(biāo)準(zhǔn)，減少產(chǎn)品和物料缺陷。

（4）取樣過(guò)程和監(jiān)測(cè)，評(píng)估過(guò)程控制的頻率和程度，說(shuō)明在放行時(shí)應(yīng)用工藝過(guò)程分析技術(shù)的合理性。

3.硬件管理

生產(chǎn)中有過(guò)硬的硬件條件，可以保證產(chǎn)品在良好的環(huán)境中生產(chǎn)制造出來(lái)，從設(shè)施、儀器、環(huán)境等方面找出影響因素并控制。

（1）設(shè)施、儀器的確認(rèn)/驗(yàn)證：評(píng)估關(guān)鍵/非關(guān)鍵的工藝步驟所需的設(shè)施、儀器狀況，采用最差情況來(lái)驗(yàn)證，并對(duì)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，確保潔凈廠房及HVAC系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證及檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)有合適的廣度和深度，評(píng)估是否需再驗(yàn)證。

（2）制定設(shè)備、儀器相應(yīng)的指導(dǎo)規(guī)程：通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理設(shè)立合適的操作規(guī)范，校正及維修時(shí)間表，并確定文件的必要性和內(nèi)容，降低設(shè)備/儀器的不規(guī)范操作等所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）設(shè)施的衛(wèi)生狀況：評(píng)估設(shè)備的清潔度對(duì)產(chǎn)品的影響，確定可接受的清潔驗(yàn)證限度，保護(hù)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程免受設(shè)備/設(shè)施的傷害，同時(shí)也保護(hù)環(huán)境免受所生產(chǎn)產(chǎn)品造成的相關(guān)傷害。

4.軟件管理

完備的軟件體系可以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的可追溯性，對(duì)軟件的管理包括偏差、變更等的SOP，以及檢測(cè)方法、穩(wěn)定性試驗(yàn)等，從中分析潛在的風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行控制。

（1）年度產(chǎn)品回顧：用于確認(rèn)工藝的穩(wěn)定性，確認(rèn)原輔料、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性對(duì)回顧數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)評(píng)估和分析，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定工藝的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

（2）偏差、OOS和技術(shù)投訴的調(diào)查：偏差、OOS和投訴反映了生產(chǎn)和質(zhì)量中的不確定性，調(diào)查異常數(shù)據(jù)并分析產(chǎn)生的原因，有助于發(fā)現(xiàn)監(jiān)控盲點(diǎn)處的未知風(fēng)險(xiǎn)，利于辨識(shí)潛在風(fēng)險(xiǎn)的根本原因并進(jìn)行預(yù)控。

（3）穩(wěn)定性試驗(yàn)：評(píng)估穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以確定產(chǎn)品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件出現(xiàn)偏差時(shí)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度?？蓪?duì)單批產(chǎn)品不同月份的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，也可對(duì)同一產(chǎn)品不同批次的穩(wěn)定性考察結(jié)果進(jìn)行分析，分別進(jìn)行縱向、橫向?qū)Ρ取?/p>

（4）變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響：可根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行變更分類(lèi)。評(píng)估變更后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，確定再驗(yàn)證的內(nèi)容和范圍。

（5）藥物安全監(jiān)督：藥物安全監(jiān)督關(guān)乎用藥安全，對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制可以確定安全監(jiān)督的及時(shí)性和有效性。

（6）文件變更：促進(jìn)規(guī)程的持續(xù)改進(jìn)。

5.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的整改與跟蹤

（1）制定風(fēng)險(xiǎn)控制的措施和計(jì)劃：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、發(fā)生概率等，制定降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，并明確整改時(shí)限及責(zé)任人。

（2）風(fēng)險(xiǎn)控制方案執(zhí)行與跟蹤：風(fēng)險(xiǎn)控制責(zé)任人根據(jù)計(jì)劃執(zhí)行控制措施，風(fēng)險(xiǎn)管理小組組長(zhǎng)及時(shí)跟蹤并督促執(zhí)行。在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)事件，尤其是在可能影響管理決策的事件控制的最后階段，應(yīng)由質(zhì)管部門(mén)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行審核。

（3）風(fēng)險(xiǎn)接受：根據(jù)對(duì)產(chǎn)品的影響，設(shè)定可以接受的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如果風(fēng)險(xiǎn)低于該等級(jí)，或者實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的措施后風(fēng)險(xiǎn)降至該等級(jí)，就接受此風(fēng)險(xiǎn)而不需采取進(jìn)一步的措施降低風(fēng)險(xiǎn)。

（4）風(fēng)險(xiǎn)溝通：在風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑母鱾€(gè)階段，風(fēng)險(xiǎn)控制的各部門(mén)應(yīng)及時(shí)溝通，交換和共享信息，促進(jìn)各方獲取更全面的信息，便于及時(shí)調(diào)整和優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)控制措施，取得風(fēng)險(xiǎn)降低的最優(yōu)效果。

（5）風(fēng)險(xiǎn)回顧：風(fēng)險(xiǎn)控制措施執(zhí)行后，在藥品生產(chǎn)一段時(shí)間后，應(yīng)及時(shí)回顧是否能防止風(fēng)險(xiǎn)再發(fā)生。

四、藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是線性而非點(diǎn)狀的，它是一個(gè)持續(xù)進(jìn)行、不斷改進(jìn)的過(guò)程。風(fēng)險(xiǎn)降低的一些方法可能會(huì)使系統(tǒng)引入新的風(fēng)險(xiǎn)，也可能會(huì)提高其他已存在的風(fēng)險(xiǎn)。因此，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估必須重復(fù)進(jìn)行，以確定和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的可能變化。同時(shí)，我們也可以根據(jù)產(chǎn)品的特性和生命周期的特點(diǎn)，匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，建立風(fēng)險(xiǎn)管理體系，采取模塊化的方法進(jìn)行管理，提高工作效率；建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)察和內(nèi)審制度，進(jìn)行資源配置，制定檢查計(jì)劃率和檢查強(qiáng)度，制定后續(xù)管理的必要性。

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作者：馬珍珍 單位：天方藥業(yè)有限公司