藥品生產中質量風險管理的應用

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摘要：本文結合藥品質量風險管理的有關概念，探討了質量風險管理在藥品生產中的實施條件及應用。

關鍵詞：風險管理；藥品；質量；生產

隨著國內藥品生產的發展，我國藥監局和各省局大力推進GMP（2010年版）的實施，國內大多數制藥企業已逐步建立了質量風險管理體系，以利用有限的資源，優化生產操作和監控，最大化減少產品的質量風險，保證產品質量滿足要求。本文探討了藥品生產中，質量風險管理的實施條件及應用，為制藥企業質量風險的控制提供參考。

一、質量風險管理概述

質量風險管理存在于產品的各個環節，包括研發、生產、銷售和使用等，是對產品的質量風險進行評估、控制、整改與跟蹤的過程。通過風險控制，我們可以根據已經掌握的知識、事實、數據，預判性地推斷未來可能發生的危害，以避免發生。

二、藥品質量風險管理的實施條件

（1）清晰定位質量風險管理：將風險管理應用于藥品的質量控制，對藥品生產全過程進行潛在風險的審查與預控，保證藥品生產有序進行。因此，應首先明確質量風險在整個企業管理、質量管理體系中的位置，這有助于保證實施過程中沒有組織障礙。

（2）建立整體的組織架構：根據每個企業自身的特點，設立質量受權人，建立適用的組織架構，并保證各部門權責分明，以確保風險管理有效運行。

（3）執行恰當的程序性文件：質管部門應對即將實施的質量風險管理建立一個明確的規定，這有助于風險控制小組準確評估風險點，實現風控流程的規范化。

三、藥品質量風險管理的應用

（一）質量風險的評估

應用風險管理理念進行質量管理，首先應對生產過程進行評估，識別、分析、評價可能會產生的風險，并按照風險控制方法評估風險等級。

（1）風險識別：關注“什么可能出錯”，運用已有的信息識別潛在的危險因素，辨別質量風險產生的環節，識別可能出現的結果。

（2）風險分析：對潛在危險發生的可能性與傷害的嚴重性進行分析、評估，運用風險管理工具，定量或定性傷害的能力。

（3）風險評估：用定性和定量的方式來描述已辨識風險的等級。制藥行業常用的風險管理工具有失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關鍵點控制（HACCP）等。

（二）藥品質量風險的控制

1.人員管理

在藥品生產中，與人員相關的風險主要與工作人員的職責、資質、培訓、健康及行為等有關，對這幾個方面進行評估，加以改進或彌補來控制質量風險。

（1）人員職責：風險控制小組成員應包括生產、設備、質量、檢驗和物料等各方面的員工，應注重培養人員的風險意識，在所明確的職責范圍內實現全員參與。

（2）人員資質：可通過風險評估程序，確定每個崗位的人員如何影響產品質量，根據風險排序，找出影響產品質量的關鍵崗位，確定生產中的關鍵人員。對關鍵人員，應保證有相匹配的資質、學歷要求，有更多的崗位經驗，獲得過更有效的培訓。

（3）人員培訓：應用風險評估，進行關鍵性評估，根據評估結果制定培訓計劃，確定關鍵/關鍵人員的培訓頻率、范圍、有效性及判斷風險的能力，確保能可靠地完成操作。

（4）人員健康：不同工作崗位的人員，健康的要求程度也不同。根據對產品質量的影響程度進行評估，確定不同崗位對人員健康的要求，并保證可得到超底線的人員配置。

（5）人員行為：在實際生產操作中，人員行為的隨意性較大，應根據對產品質量的影響評估來確定人員行為的控制標準，降低人員行為、習慣的隨意性和違規性。如檢測崗位對操作的準確度控制要比一般操作嚴格。

2.物料管理

物料包括原料、溶劑、賦形劑或包裝材料等，從物料領、用、排的全過程找出影響因素并進行控制。

（1）對物料供應商的評估：供應商的管理是物料管理的源頭，供應商的管理體系能確保在藥品生產過程中使用質量合格的物料和優質服務，因此應保證供應商具備必要的資質，降低產品質量風險。

（2）評估物料的關鍵屬性：根據物料性質、用量及對產品質量的影響程度綜合考慮物料風險，對物料進行分級，根據風險評估的結果確認使用不同級別物料的潛在風險，從而制定相應的控制措施。

（3）加強對產品性能的了解，如物料屬性（粒徑分布、水分、流動性）、操作選項和工藝參數，從而建立適當的質量標準和生產控制標準，減少產品和物料缺陷。

（4）取樣過程和監測，評估過程控制的頻率和程度，說明在放行時應用工藝過程分析技術的合理性。

3.硬件管理

生產中有過硬的硬件條件，可以保證產品在良好的環境中生產制造出來，從設施、儀器、環境等方面找出影響因素并控制。

（1）設施、儀器的確認/驗證：評估關鍵/非關鍵的工藝步驟所需的設施、儀器狀況，采用最差情況來驗證，并對監控數據進行分析，確保潔凈廠房及HVAC系統、生產設備的驗證及檢驗儀器的確認有合適的廣度和深度，評估是否需再驗證。

（2）制定設備、儀器相應的指導規程：通過風險管理設立合適的操作規范，校正及維修時間表，并確定文件的必要性和內容，降低設備/儀器的不規范操作等所產生的風險。

（3）設施的衛生狀況：評估設備的清潔度對產品的影響，確定可接受的清潔驗證限度，保護產品生產過程免受設備/設施的傷害，同時也保護環境免受所生產產品造成的相關傷害。

4.軟件管理

完備的軟件體系可以保證產品生產的可追溯性，對軟件的管理包括偏差、變更等的SOP，以及檢測方法、穩定性試驗等，從中分析潛在的風險并進行控制。

（1）年度產品回顧：用于確認工藝的穩定性，確認原輔料、成品質量標準的適用性對回顧數據進行趨勢評估和分析，有助于及時發現不良趨勢，確定工藝的執行標準。

（2）偏差、OOS和技術投訴的調查：偏差、OOS和投訴反映了生產和質量中的不確定性，調查異常數據并分析產生的原因，有助于發現監控盲點處的未知風險，利于辨識潛在風險的根本原因并進行預控。

（3）穩定性試驗：評估穩定性試驗數據，可以確定產品的儲存和運輸條件出現偏差時，對產品質量的影響程度。可對單批產品不同月份的穩定性考察數據進行分析，也可對同一產品不同批次的穩定性考察結果進行分析，分別進行縱向、橫向對比。

（4）變更對驗證狀態的影響：可根據變更的性質、范圍，對產品質量的潛在影響或對產品驗證狀態進行變更分類。評估變更后對產品質量的影響程度，確定再驗證的內容和范圍。

（5）藥物安全監督：藥物安全監督關乎用藥安全，對其進行風險控制可以確定安全監督的及時性和有效性。

（6）文件變更：促進規程的持續改進。

5.質量風險控制的整改與跟蹤

（1）制定風險控制的措施和計劃：根據風險的嚴重性、發生概率等，制定降低風險的措施，并明確整改時限及責任人。

（2）風險控制方案執行與跟蹤：風險控制責任人根據計劃執行控制措施，風險管理小組組長及時跟蹤并督促執行。在對風險事件，尤其是在可能影響管理決策的事件控制的最后階段，應由質管部門對其結果進行審核。

（3）風險接受：根據對產品的影響，設定可以接受的風險等級，如果風險低于該等級，或者實施了降低風險的措施后風險降至該等級，就接受此風險而不需采取進一步的措施降低風險。

（4）風險溝通：在風險管理程序實施的各個階段，風險控制的各部門應及時溝通，交換和共享信息，促進各方獲取更全面的信息，便于及時調整和優化風險控制措施，取得風險降低的最優效果。

（5）風險回顧：風險控制措施執行后，在藥品生產一段時間后，應及時回顧是否能防止風險再發生。

四、藥品質量風險管理的持續應用

質量風險管理是線性而非點狀的，它是一個持續進行、不斷改進的過程。風險降低的一些方法可能會使系統引入新的風險，也可能會提高其他已存在的風險。因此，風險評估必須重復進行，以確定和評估風險的可能變化。同時，我們也可以根據產品的特性和生命周期的特點，匯總、歸納、總結質量風險產生的經驗教訓，建立風險管理體系，采取模塊化的方法進行管理，提高工作效率；建立質量風險管理監察和內審制度，進行資源配置，制定檢查計劃率和檢查強度，制定后續管理的必要性。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南—質量管理體系[M].北京:中國醫藥科技出版社,2011.

[2]人用藥品注冊技術要求國際協調會議指導委員會.質量風險管理-Q9[S].2005.

作者：馬珍珍 單位：天方藥業有限公司