基因缺陷論文：不孕女性的基因疾病探究
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本文作者：邱乒乒、沙艷偉、李萍 單位：福建省廈門市婦幼保健院生殖醫學中心
成纖維細胞生長因子受體(FGFR1)，它是一個與嗅球發育有關的酪氨酸激酶受體，而嗅球發育又與anosmin－1有關。KAL2基因的失活突變在常染色體顯性的KS中有發現，該病癥伴隨性腺功能減退，伴有或不伴有嗅覺喪失癥〔8〕。性腺功能減退在患者中的表型可能很顯著，包括無青春期發育的完全性腺功能減退，部分青春期發育以及青春期延遲但具備正常生育能力〔9〕。另外，被描述的并發癥還有腭裂、唇齒發育不全、耳異常和耳聾。KAL3基因編碼prokineticin受體2(PKR2)，它是一個跨膜的G蛋白耦聯受體(GPCR)，其配體與嗅球的發育有關〔10〕。在常染色體隱性遺傳的KS患者中發現有失活突變。在家族性KS的病例中，KAL1、FGFR1和PKR2/PK2基因的突變頻率相似。
此外，KS相關的其他基因還包括與GnRH以及嗅覺神經生長有關的鼻胚胎(nasalembryonic)Gn-RH因子(NELF)，迄今為止，在一個KS患者的體內發現了該基因雜合缺失〔11〕。在58%的CHARGE聯合征患者體內發現了編碼染色體解旋酶DNA結合蛋白7基因(CHD7)的突變，所謂CHARGE聯合征是HH伴隨眼缺損、心臟血管畸形、后鼻孔閉鎖、生長遲緩、嗅覺喪失癥和耳異?！?2〕。GnRH分泌的改變也可能源于kisspeptinGPCR54(GPR54)系統信號缺陷。GPR54在GnRH神經元的表面表達，它誘導了GnRH的分泌。GPCR54的失活會引發促性腺激素軸功能異常。而GNRHR的失活突變則會引起GnRH抵抗。在具有單獨常染色體隱性遺傳HH患者中，40%存在GNRHR失活突變，15%存在GPR54的突變〔13〕。具有GNRHR突變的個體表型多樣，可由部分性腺功能減退過渡到完全性腺功能減退，這依賴于每一個突變產生的不同后果〔14〕。
通過HH患者基因型來預測其表型是困難的，這說明表型異質性更多是二基因遺傳而不是單基因遺傳〔11〕。換句話說，臨床上具有GnRH缺陷的患者呈現多樣性的各種特征，也許能夠反映在一個體中存在兩個不同基因的突變，兩基因產生的表型改變比單基因要明顯。
卵巢早衰(POF)
卵巢早衰是一種異質性疾病，雖大部分原因不明，但一些研究顯示POF具有明顯的遺傳傾向〔15〕，患者在40歲之前就出現卵巢功能喪失及促性腺激素升高的現象。卵巢早衰在小于30歲女性中的發病率是1/1000，在＜40歲女性中的發病率是1/100，在排卵型女性不孕患者中的比例高達10%〔16〕。
卵巢早衰源于原始卵泡池的減少、卵泡閉鎖加速、卵泡募集或成熟的功能障礙。在大多情況下病因學尚不清楚，但卵巢早衰可能與自體免疫疾病、X染色體及常染色體異常、放療、化療、手術、全身性疾病(如半乳糖血癥)等有關〔17〕。因此在POF患者中需進行染色體核型分析。
家族性卵巢早衰發生常伴隨染色體異常，這說明其中包含有遺傳因素。家族性POF的發病率為4%～31%不等，這主要取決于所采用選擇標準和家族史是否被詳細地評估。POF與部分基因突變有關。近來的實驗證據和自然模型說明了生長/分化因子旁分泌的重要性，其屬于轉化生長因子超家族(BMP15，GDF9)，并由卵巢發育和卵泡生長過程中的卵母細胞及顆粒細胞所產生〔18〕。在患有卵巢早衰的女性中，這些因子的基因已經被鑒定出來，并表現出多樣性〔19〕。此外，發現GDF9基因突變型在雙胞胎母親中比較常見，這說明了這些基因參與調節卵巢中卵泡的生長及成熟〔20〕。同樣地，交叉框L2(FOXL2)基因與常染色體顯性、小眼裂、上瞼下垂和反向內眥贅皮癥有關，反向內眥贅皮癥可能伴隨POF發生(BPESⅠ型)或不伴隨POF發生(BPESⅡ型)，但它在原發性POF中極為少見〔21〕。
脆性X染色體綜合征是由X染色體連鎖的脆性X智力低下1基因(FMR1基因)突變引起的，是家族性智力低下常見的原因。FMR1基因的突變包括了在FMR1基因5端非轉錄區(5＇UTR)，CGG三聯體擴增到200個拷貝(全突變)。前突變包括50～200個CGG的拷貝，并伴隨有男性震顫/共濟失調、巨睪癥和女性卵巢早衰〔22〕。有研究顯示前突變患者增加了卵巢功能不全的風險，比卵巢早衰的風險大13倍，患者比正常婦女絕經期平均年齡提前5年〔23〕。在完全突變中FMR1的mRNA數量下降，但在前突變中其數量上升，這可能會引發卵巢功能的改變〔1〕。POF在女性前突變攜帶者中的發病率為15%～20%，在女性整體中的發病率為1%。相反，前突變等位基因的頻率在POF女性中為5%～10%，在一般人群中＜1%〔24〕。因POF女性具有FMR1前突變的風險增加，所以應告知她們進行脆性X染色體檢測的必要性，如結果為陽性，還需告知她們其對家族的影響。
Turner綜合征患者擁有X單體，具備青春期前卵巢功能衰竭的特點，患有伴隨原發性閉經的POF，嵌合體會引發合并繼發性閉經的POF，大多不孕〔25〕。POF也存在X染色體結構異常的情況，例如末端和中間缺失。兩個基因座(從Xq22到Xq26及Xq27到Xq28)對于POF表型很重要。通過對不同POF置換斷點的繪圖鑒定出4個斷裂基因，(DI-APH2基因位于近端的Xq22，XPNPEP2基因位于Xq25，DACH2基因位于Xq21.3，POF1B基因位于Xq21.3)〔26〕。這些基因是否是造成POF的病因，目前尚不明確。
子宮及陰道的先天缺如
子宮及陰道的先天缺如包括陰道附件及原定發育成子宮的苗勒氏管發育不足，在出生女性中發病率為4000/10000〔27〕。臨床上共分為兩型，Ⅰ型的陰道和子宮完全不發育，宮角退化，輸卵管正常;Ⅱ型的陰道發育不全，合并對稱性子宮發育不全或單角子宮發育不全，輸卵管畸形，并伴隨其他畸形。家族性分布趨勢表明其可能與遺傳因素有關，一些基因已被鑒定出來。其中一個候選基因是WNT4的突變型，這是在胚胎發育的過程中調節生長、分化與發育的一個基因〔1〕。苗勒氏管異常在青春晚期糖尿病患者中也有發現，這歸因于TCF2/HNF1β基因突變〔28〕。研究發現苗勒氏管畸形也許是糖尿病的先兆，因此患者需進行口服葡萄糖耐量試驗，以檢測是否患有慢性代謝綜合征。
葉酸代謝基因與生育力
高濃度同型半胱氨酸與流產有關，而高濃度葉酸與雙胞胎形成有關〔29〕。葉酸甲基化循環(folatemethylation)可使同型半胱氨酸脫甲基產生甲硫氨酸后變為S－腺苷甲硫氨酸(SAM)，它是DNA甲基化及核酸、蛋白質、脂質合成中甲基最主要的來源。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是甲基化過程中的關鍵酶，該酶的缺乏會導致DNA低甲基化，其可能與印跡疾病有關，MTHFR基因有兩種常見的多態現象，677位的堿基對為CC或TT，1298位堿基對為AA或CC，研究發現其與胚胎發育及IVF的活產率有關〔30〕。另有研究顯示MTHR的基因型677CT、1793GA及1793等位基因A在患者中的出現頻率與對照組相比顯著提高，普通的MTHR野生基因(677、1298、1793)單體型CAG在患者中較少見，而單體型CCA在普通人群中出現的頻率比不孕患者高，SLC19A180G/A基因型的頻率在對照組和患者之間有顯著差異，A等位基因較常見于普通人群而非不孕女性，而在不孕女性中其血漿同型半胱氨酸濃度受到CTH1208G/T基因多態性的影響，因此認為葉酸受體的多態性與不明原因的女性不孕有關〔31〕。在602名進行IVF的婦女中，活產率與純合的MTHFR基因的AA基因型相關性較大(比值比OR=0.24，95%CI:0.08～0.71)，1298CC基因型次之，C677T多態性沒有影響〔32〕。相反，在針對197對夫婦的研究中，無論是C677T還是A1298C基因型都與胚胎質量或妊娠率無關〔30〕。這一矛盾的結果也許反映了基因與基因的相互作用和基因與環境的相互作用一樣，對其的研究可能帶有人的主觀偏性〔33〕，或多態性沒有對葉酸充足的人群或小于35歲的女性產生足夠大的連續的影響〔29〕。
結論
生殖醫學的臨床實踐越來越依賴基因診斷方法以確定正確的治療方案，染色體異?？山忉尭弑壤娜焉锸?，然而目前的染色體分析僅針對表淺水平的遺傳異常，將來需要發展其他方法用于檢測潛在的基因缺陷，這對于臨床來說是十分重要的。雖然單基因缺陷很少引發不孕，但臨床報告顯示諸如HH的單基因缺陷在臨床病例中占有很大的比例。BMP15、GDF9基因突變與POF發生有關，核型及FMR1檢測對于大多數POF病例是必要的，對自身患有POF或具備POF家族史的婦女進行遺傳咨詢也十分重要。WNT4突變與子宮及陰道先天缺如的發生有關，調控葉酸代謝的MTHFR基因與胚胎質量、活產率、女性生育力密切相關。對伴有基因缺陷的不孕患者進行專業遺傳咨詢對于生殖醫學的臨床實踐具有重要指導意義。
