瘦素與婦科惡性腫瘤

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摘要：瘦素（Leptin）又稱消脂素、抗肥胖因子和苗條素，生物學功能復雜多樣，自1994年被發(fā)現(xiàn)及定義以來，隨著人們對其研究的不斷深入，使其在各個鄰域備受關注?，F(xiàn)如今，脂肪組織已不在單純儲備及提供能量，而是以一個重要的內分泌器官登上醫(yī)學界的舞臺，瘦素作為重要的脂肪因子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其代謝的異常與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著千絲萬縷的聯(lián)系。現(xiàn)就瘦素及其受體與一些婦科惡性腫瘤的研究綜述如下。

關鍵詞：瘦素；瘦素受體；婦科惡性腫瘤

0引言

瘦素主要是由脂肪組織產生，在淋巴組織、骨髓、乳腺上皮細胞、卵巢及胎盤等均有表達。隨著研究的深入及檢測手段的不斷提高，研究顯示，瘦素除作用于下丘腦調節(jié)能量代謝及生殖功能外，還可調節(jié)免疫、促進血管增生，這引起了眾多學者的極大關注，紛紛通過實驗研究證實瘦素與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有相關性。目前關于瘦素在婦科惡性腫瘤的發(fā)展過程中所起到的作用，正不斷受到廣泛的關注。

1瘦素與瘦素受體

瘦素是由肥胖基因（ob）編碼的產物，167個氨基酸組成的分泌蛋白，在分泌入血過程中去掉N端21個氨基酸構成信號肽，形成具有146個氨基酸的活性體，人類基因表達位于染色體7q31.3上，通過與瘦素受體結合發(fā)揮其生理功能[1]，伴隨著分子生物學的研究進展，受體的基因表達、結構、功能等方面已經取得了一定的進展。經研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在許多組織中均有所表達，包括下丘腦、卵巢顆粒細胞、子宮內膜及蛻膜等，并通過多種分泌的方式對生殖系統(tǒng)進行調節(jié)[2]。人類瘦素受體(Leptin-R)基因位于染色體1p31上，編碼1165個氨基酸，其分布主要在大腦脈絡叢、下丘腦、肝臟、腎臟、脾臟、心臟、睪丸、子宮、子宮內膜、脂肪組織及胰島細胞表面[3]。瘦素受體雖遍布各組織，但主要分布于下丘腦弓狀核、正中隆突，瘦素與受體結合后作用于弓狀核，而弓狀核對調控食欲和生殖起著重要作用。正中隆突亦是下丘腦-垂體-門脈系統(tǒng)的重要組成部分，因此瘦素通過與受體結合后，在女性生殖領域起著不容小覷的作用。

2瘦素與惡性腫瘤

近年來國內外學者對瘦素及其受體進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)瘦素主要是由脂肪組織分泌產生的脂源性激素，除參與飲食能量調節(jié)及脂肪代謝等外，與乳腺癌、甲狀腺癌、肝癌及結直腸癌等多種惡性腫瘤密切相關[4]。眾所周知，腫瘤生長速度及潛在轉移能力的重要前提之一是血管的生成，抑制腫瘤血管生成以及切斷腫瘤細胞轉移途徑的研究已成為近年的熱點問題?，F(xiàn)多項研究顯示，瘦素能夠刺激多種腫瘤細胞的增殖，增加腫瘤細胞對基底膜的侵襲能力，促進腫瘤內新生血管形成以及抑制腫瘤細胞凋亡，故其作為一種新型的促腫瘤因子備受關注[5]。Mantovani[6]等對晚期惡性腫瘤患者血漿瘦素進行測定，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者血漿瘦素水平明顯較對照組降低，并且與腫瘤的進展程度負相關，這將成為惡性腫瘤組織學分級及分期的一項重要臨床指標。惡性腫瘤晚期往往會出現(xiàn)惡液質，其發(fā)生機制尚未完全明了，多項研究顯示其與食欲調節(jié)及能量代謝有關，而瘦素在這一系列生理調節(jié)機制中起著重要作用，瘦素可能參與了惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生、發(fā)展，不同營養(yǎng)狀況的惡性腫瘤病人血清瘦素含量存在差異顯著，瘦素有望作為一項重要的指標參與惡性腫瘤病人營養(yǎng)狀況的評價。同時若能明確瘦素對惡性腫瘤的血管促生成作用機制，有望在腫瘤治療及改善晚期惡性腫瘤患者生活質量上有所突破。

3瘦素與常見婦科惡性腫瘤

3.1瘦素與宮頸癌

Suganami[7]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素不僅能直接促進新生血管形成，還可以間接誘導產生成纖維細胞生長因子(FGF)及血管內皮生長因子(VEGF），且協(xié)同二者生血管作用，從而推斷出，腫瘤的浸潤轉移的原因之一是瘦素及其受體的高表達結果。Yuan等[8]通過免疫組化發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌的不同分級中瘦素的表達水平存在差異，用重組瘦素刺激Hela細胞后，細胞內的抗凋亡蛋白bcl-2、c-myc明顯升高。故推測出瘦素是通過bcl-2、c-myc通路抑制了宮頸癌細胞的凋亡。聶明[9]對60例宮頸癌患者及60名健康體檢者進行試驗研究，對二者LP及VEGF進行測定及比較，實驗結果表明機體處于正常生理狀態(tài)時LP、VEGF呈低表達，當機體處于宮頸癌變狀態(tài)時，兩者數(shù)值均隨之升高。并分析得出結論：在癌變初期癌細胞的分裂增殖所需要的營養(yǎng)物質通過毛細血管來獲取，并且在攝取過程中不斷誘導新生血管形成，而新生血管的通透性相對較高，又會為癌細胞提供更加充足的養(yǎng)分。LP分泌量的大幅增加，會刺激VEGF的生長，形成新生血管。所以，宮頸癌患者體內的LP、VEGF以高表達的形式呈現(xiàn)在臨床醫(yī)師面前。同時，在對其實驗的組內鱗癌患者及腺癌患者LP、VEGF進行比較中，鱗癌患者各項指標數(shù)值均高于后者，進一步證明了隨著宮頸癌病情不斷進展，處于不同分型下的宮頸癌患者LP、VEGF存在顯著差異性，通過分析二者數(shù)值水平差異即可以為臨床準確診斷宮頸癌以及分型工作提供幫助。目前眾多學者研究均發(fā)現(xiàn)瘦素與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展具有相關性，其可能為宮頸癌血管性形成及浸潤宮旁組織的關鍵環(huán)節(jié)，這將成為預測宮頸癌的進展、指導臨床治療的關鍵環(huán)節(jié)。

3.2瘦素與子宮內膜癌

子宮內膜癌是婦科常見惡性腫瘤，發(fā)生是從正常子宮內膜—增生性子宮內膜—非典型增生—子宮內膜癌的過程。國內外學者研究報道，子宮內膜癌的病理生理過程與血清瘦素水平具相關性，且這種相關性獨立于其他危險因素(如肥胖及糖尿病等)。Petridou[10]發(fā)現(xiàn)對照組血清瘦素水平明顯低于子宮內膜癌患者，且與BMI相關，對子宮內膜癌的危險因素調整后，并沒有使其與瘦素水平的關系產生變化，而對兩組調整BMI后，子宮內膜癌患者血清瘦素水平仍在較高水平，并發(fā)現(xiàn)低表達的瘦素受體在大多數(shù)子宮內膜癌組織中均表達。這提示子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展過程瘦素及其受體可能參與其中。Cymbaluk等[11]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜癌和非典型子宮內膜增生患者的BMI和血清瘦素水平顯著高于健康對照組，在校正BMI后，差異有統(tǒng)計學意義。同樣提示瘦素可能作為一項獨立的危險因素促進子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展，這將成為臨床上明確子宮內膜癌的高危人群、實施早期干預及預防子宮內膜癌有意義的檢測指標。關于瘦素促進子宮內膜癌細胞的增殖目前尚不明確,已有的國內外研究結果顯示,瘦素可能通過激活多種信號傳導途徑促進腫瘤細胞增殖，現(xiàn)研究較多的集中在JAK2/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/AKT及ERK1/2等信號傳導途徑上[12-13]。

3.3瘦素與卵巢癌

近些年肥胖的發(fā)生率越來越高，已成為醫(yī)學及社會關注的一個焦點，有充分的證據表明肥胖增加多種腫瘤的發(fā)病率，雖然肥胖與卵巢癌發(fā)病的危險性目前尚未明確[14]，但較多證據支持肥胖能增加卵巢癌的發(fā)病率，所以瘦素成為許多研究者解釋肥胖導致卵巢癌發(fā)病率增加的熱點問題。Uddin[15]對156例卵巢癌標本中的Leptin及OBR進行測定，發(fā)現(xiàn)OBR的高表達與卵巢癌的低生存率有關。Grabowsk[16]對卵巢癌患者的血清Leptin實驗研究發(fā)現(xiàn)，其在高分化與低分化腫瘤之間的表達存在明顯差異。同時，Grabowskiz在第1次化療后對血清中Leptin表達進行檢測，出現(xiàn)表達降低現(xiàn)象，這表明了Leptin的表達水平可能影響患者的預后及生存。候森[17]對102例卵巢癌組織研究發(fā)現(xiàn)Leptin及OBR的陽性表達率分別為71.57%和66.67%,無論Leptin陽性表達與否，OBR陽性表達與腫瘤分期有關，而Leptin和OBR表達與患者年齡、轉移、復發(fā)和絕經情況無關。最終證實Leptin及OBR的表達與卵巢癌腫瘤大小、分期有關，二者的表達可能對卵巢癌細胞的增殖、生長、分化具有促進作用。

4小結

目前，對于瘦素的研究進展較快，有關瘦素的研究已涉及醫(yī)學的多個領域。許多惡性腫瘤疾病發(fā)病機制及預防性治療仍在探索中，尤其瘦素在促進腫瘤細胞增殖、侵襲及促血管生成方面等方面，隨著其作用機制的深入研究，有望為婦科惡性腫瘤的診治開辟一條新途徑。

作者：李悅云 佟秀琴 單位：內蒙古醫(yī)科大學 包頭市中心醫(yī)院