臨床研究方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)解析

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【摘要】藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康氖谴_證藥物的安全性和有效性，但最根本的目標(biāo)是為了更合理的使用藥物、更有效的改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)照研究是臨床研究經(jīng)常采用的一種方法，在開(kāi)展藥物對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，合理選擇對(duì)照藥物是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)、亦是難點(diǎn)。分析試驗(yàn)?zāi)康?、結(jié)合不同的醫(yī)療需求，合理選擇對(duì)照藥物進(jìn)行臨床研究方案設(shè)計(jì)，可以使臨床試驗(yàn)給醫(yī)療工作帶來(lái)的價(jià)值更大。本文結(jié)合實(shí)例簡(jiǎn)要介紹如何選擇對(duì)照藥物。

【關(guān)鍵詞】臨床研究；臨床試驗(yàn)；對(duì)照研究；對(duì)照藥物

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的安全性和有效性[1,2]。開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)的根本目的是提升醫(yī)療水平，改進(jìn)患者的生活質(zhì)量。設(shè)置對(duì)照組是藥物臨床試驗(yàn)中經(jīng)常采用的一種研究方法，其主要目的是將受試藥物帶來(lái)的效力（如疾病的變化、不良事件發(fā)生率甚至生存質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等）與其他的因素區(qū)分出來(lái)，例如不同的嚴(yán)重程度、治療手段、研究者主觀意愿及其他干擾因素。因此合理設(shè)置對(duì)照組顯得尤為重要，特別是上市后臨床研究對(duì)照組的設(shè)置更應(yīng)結(jié)合根本需求，才能事半功倍。在前述介紹臨床研究注冊(cè)平臺(tái)[3]和選題[4]的基礎(chǔ)上，本文結(jié)合實(shí)例將對(duì)照藥物的選擇進(jìn)行介紹。

1安慰劑對(duì)照試驗(yàn)

安慰劑（placebo）對(duì)照的臨床試驗(yàn)常用于輕癥或功能性疾病患者，此時(shí)試驗(yàn)藥物作用較弱，使用安慰劑可以用來(lái)確定藥物本身是否有肯定的治療作用[5]。此外，若目標(biāo)疾病尚無(wú)有效藥物治療或?yàn)樽韵扌约膊r(shí)，亦選擇安慰劑作為對(duì)照。設(shè)置安慰劑對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)在于能夠避免因研究者、受試者、參與評(píng)價(jià)療效及安全性的其他工作人員等因主觀因素造成的偏倚。盡管安慰劑的優(yōu)點(diǎn)明顯，操作亦簡(jiǎn)單。然而，就目前大多數(shù)疾病而言，有一種及以上安全有效的藥物可供選擇，因此無(wú)論是否疾病輕重，給予患者安慰劑都不合乎倫理要求。這就使得安慰劑對(duì)照常常在倫理方面遭受質(zhì)疑；再者，在研究?jī)r(jià)值上單純證明試驗(yàn)藥物相對(duì)于安慰劑而言是有效的還是不夠的。相比之下，選擇陽(yáng)性藥物作為對(duì)照則更能滿足研究設(shè)計(jì)的根本需求，保證患者在有效醫(yī)治的環(huán)境下還能驗(yàn)證試驗(yàn)藥物的真實(shí)特點(diǎn)。例如，固定矯治器現(xiàn)已大量應(yīng)用于正畸臨床，正畸患者初粘上固定矯治器后會(huì)出現(xiàn)不同程度的疼痛和不適，這種疼痛和不適可以服藥亦可不用服藥。在采用布洛芬緩釋劑進(jìn)行減輕固定正畸治療初始疼痛的研究時(shí)，就采用了安慰劑對(duì)照，使用了隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照藥物的選擇標(biāo)準(zhǔn)大致可以分為以下4種情況。

2.1選擇經(jīng)典藥物

當(dāng)某疾病已有療效確切的經(jīng)典藥物時(shí)，該領(lǐng)域的新藥研發(fā)通常無(wú)法繞過(guò)與這些經(jīng)典藥物之間的對(duì)照試驗(yàn)。此時(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為優(yōu)效性設(shè)計(jì)或非劣效/等效性設(shè)計(jì)[7]。選擇經(jīng)典藥物作為對(duì)照時(shí)，通常選擇被廣泛認(rèn)可的相對(duì)較新的藥物。通過(guò)跟經(jīng)典藥物的比較并以此為標(biāo)桿，找到試驗(yàn)藥物的定位；若是非劣效性結(jié)果，新藥如果能在安全性、便利性方面有所進(jìn)步，同樣可能帶來(lái)很好的應(yīng)用價(jià)值。例如，對(duì)于深部真菌感染的治療，近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)只有兩性霉素B可以選擇。盡管因兩性霉素B具有腎毒性而進(jìn)行了優(yōu)化（如做成脂質(zhì)體等），也逐步有了其他新的抗真菌藥可供選擇。但是近年來(lái)上市的新藥，仍然必須要用兩性霉素B作為對(duì)照，證實(shí)試驗(yàn)藥物治療深部真菌感染的療效優(yōu)于或不劣于兩性霉素B；同時(shí)，試驗(yàn)新藥的安全性優(yōu)于兩性霉素B才會(huì)進(jìn)一步開(kāi)展其他的臨床試驗(yàn)。因此，在深部真菌感染領(lǐng)域，經(jīng)典的兩性霉素B是其他新藥進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域的門檻。

2.2選擇指南推薦的一線藥物

臨床實(shí)踐指南是醫(yī)生臨床用藥時(shí)最基本的參考依據(jù)，特別是循證研發(fā)的臨床實(shí)踐指南，均基于經(jīng)過(guò)系統(tǒng)化評(píng)價(jià)與合成的證據(jù)而形成，提供了治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。因此，以指南中藥物作為陽(yáng)性對(duì)照，更易獲得倫理支持和試驗(yàn)結(jié)論的說(shuō)服力。選擇臨床實(shí)踐指南中推薦的一線藥物作為陽(yáng)性對(duì)照藥的前提通常也是對(duì)于試驗(yàn)藥物沒(méi)有得到廣泛認(rèn)知、相對(duì)較新的藥物而言的。例如，近些年新研發(fā)或上市的新型抗凝藥物層出不窮，已經(jīng)上市的Xa因子抑制劑、Ⅱa因子抑制劑等均要與低分子肝素進(jìn)行比較，即便是那些先上市且已證明較低分子肝素優(yōu)效的藥物。選擇其他陽(yáng)性藥物作為新抗凝藥物的對(duì)照藥，仍然不及使用低分子肝素作為對(duì)照藥更具有說(shuō)服力。再者，如果某種藥物不是新藥，但其在疾病領(lǐng)域的相關(guān)臨床實(shí)踐指南推薦的地位深入人心且療效確切的藥物，那么該藥物若能與金標(biāo)準(zhǔn)的推薦進(jìn)行比較且有非劣效的表現(xiàn)，進(jìn)而再分析疾病的需求和藥物特性，為患者帶來(lái)更多獲益，也是一種有價(jià)值的思路。例如，氯吡格雷、阿司匹林目前在抗血小板聚集的領(lǐng)域具有著不可取代的地位，然而相關(guān)疾病的治療需求并未得到完美的解決，這就是需要臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)者去思考和挖掘的地方。

2.3選擇廣泛被認(rèn)可的治療方案

對(duì)于藥物治療，臨床診療指南的推薦是基于大量有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上，形成對(duì)某些藥物在特定疾病領(lǐng)域的推薦。這些推薦可以作為臨床醫(yī)生有力參考，但并不是所有的推薦都會(huì)充分考慮到臨床的實(shí)際，因而可能出現(xiàn)這樣的情形：某疾病領(lǐng)域存在多個(gè)有效治療方案的選擇，但是被醫(yī)生最廣為采納的方案并不是指南的一線首選中最優(yōu)先的推薦，甚至不是一線推薦的，而是在臨床實(shí)際中被廣為認(rèn)可為行之有效且安全可靠的藥物。因此，選擇這種藥物作為陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)結(jié)果更能給臨床工作提供參考價(jià)值。例如，常言道“久病成良醫(yī)”。在糖尿病領(lǐng)域，有些降糖藥物更是盡人皆知，如阿卡波糖（阿卡波糖是被中國(guó)醫(yī)生和患者廣泛認(rèn)可的有效安全的降糖藥物之一）[9-12]。因此，盡管作用機(jī)制不同、盡管從療效上來(lái)講阿卡波糖并非劃時(shí)代意義的藥物，但是格列奈類、二肽激肽酶抑制劑類甚至胰島素也會(huì)選擇阿卡波糖作為對(duì)照藥進(jìn)行比較，以獲得有效性、安全性方面的相關(guān)證據(jù)[13,14]。

2.4選擇同類同效藥物

臨床試驗(yàn)只是對(duì)藥物作用效力進(jìn)行驗(yàn)證，不能憑空制造出來(lái)。當(dāng)目標(biāo)疾病已有充分的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證和闡明了藥物的有效性和安全性時(shí)，亦有開(kāi)展臨床研究的必要，因?yàn)殚_(kāi)展臨床試驗(yàn)的根本目的不是為了驗(yàn)證藥物的有效和安全，而是為了提升醫(yī)療服務(wù)水準(zhǔn)和患者健康生活的質(zhì)量。選擇同類同效藥作為對(duì)照藥常用于上市后的研究，上市后的藥物開(kāi)展臨床研究可以更好的總結(jié)藥物在實(shí)際應(yīng)用中的價(jià)值，如經(jīng)濟(jì)性、便利性、附加損害等。例如，在小兒下呼吸道感染中似乎有很多藥物可以選擇（如一代頭孢、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類等），似乎又沒(méi)有特效藥物，各類藥物相互比較的結(jié)果在療效上不存在顯著的區(qū)別。在這種實(shí)在沒(méi)有新的特效藥物可以幫助臨床醫(yī)生提升治療有效率的情況下，某青霉素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑類干混懸劑，選擇了阿莫西林克拉維酸干混懸劑作為對(duì)照。很顯然，兩者的有效率、不良反應(yīng)不會(huì)有區(qū)別，這種選擇即是選擇了同類同效藥物。那么，這種情況下主要是通過(guò)比較二者實(shí)際應(yīng)用中的患者依從性、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特性驗(yàn)證在同等療效和安全性條件下哪種藥物更能節(jié)約醫(yī)療資源、降低醫(yī)療成本和疾病負(fù)擔(dān)，而非療效及安全性。

3結(jié)語(yǔ)

臨床試驗(yàn)的直接目的是驗(yàn)證或證明藥物某一特性，但是根本目的永遠(yuǎn)都是提升醫(yī)療服務(wù)水平、合理用藥，提升患者治療質(zhì)量、生活質(zhì)量。開(kāi)展對(duì)照試驗(yàn)可以很好的驗(yàn)證藥物特性，找出藥物在特定治療領(lǐng)域的定位。在兼顧倫理、符合法律法規(guī)規(guī)定和可行性的條件下，分析所研究疾病和藥物領(lǐng)域特點(diǎn)和臨床需求，進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)，合理選擇對(duì)照藥，才會(huì)使臨床研究更具有價(jià)值，使臨床試驗(yàn)更能為臨床工作服務(wù)。因此，對(duì)于對(duì)照藥的選擇，一定要在對(duì)當(dāng)前已有的藥物、疾病背景進(jìn)行全面的循證評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上進(jìn)行，方能不會(huì)因?yàn)檫x擇失誤而造成倫理上的違背、寶貴人力及物力的浪費(fèi)。

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作者:翁鴻 尹慶鋒 王朝陽(yáng) 曾憲濤