中醫(yī)對藥物安全性風(fēng)險控制

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摘要：中醫(yī)歷來重視用藥安全性，該文根據(jù)中醫(yī)臨床實踐過程，從中醫(yī)理論（理）、治則治法（法）、方劑配伍（方）、藥物應(yīng)用（藥）以及特殊人群方面回顧了中醫(yī)傳統(tǒng)上控制藥物安全性風(fēng)險的策略和方法，并簡要討論了現(xiàn)代臨床實踐和監(jiān)管環(huán)境下，中藥安全性風(fēng)險控制的進展。

關(guān)鍵詞：中藥；安全性；理法方藥；中醫(yī)理論；風(fēng)險控制

1“理”和“法”

“理”是基于對人與自然、生理病理、疾病發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識，對通過四診收集到的患者癥狀和信息進行辨證和辨病，即在中醫(yī)基本理論的指導(dǎo)下，探討疾病發(fā)生發(fā)展的機理，并作出正確診斷?！胺ā鄙铣杏凇袄怼?，在辨證和辨病的基礎(chǔ)上確定相應(yīng)的治則治法。中醫(yī)治療疾病，應(yīng)當(dāng)遵循中醫(yī)理論，先辨證，后論治。中醫(yī)的診治疾病的基本思想包括了辨證論治，以平為期，異法方宜，治病求本等[8]?！端貑?#8226;移精變氣論篇》提到：“治之要極，無失色脈，用之不惑，治之大則，逆從倒行，標(biāo)本不得，亡神失國”，即強調(diào)了正確辨證論治的重要性。中醫(yī)認(rèn)為人體與外部環(huán)境、體內(nèi)臟腑組織之間存在動態(tài)平衡，這種平衡打破了，就會產(chǎn)生疾病，而治療目的就是恢復(fù)或重建這種平衡，因此治療疾病時，注重協(xié)調(diào)平衡，即“謹(jǐn)察陰陽之所在而調(diào)之，以平為期”?！耙云綖槠凇钡乃枷胍环矫嬷匾曋委煹钠胶庑?，提倡“中病即止”“衰其大半而止”等治療原則，反對過度治療，如《素問•五常政大論篇》云：“大毒治病，十去其六；中毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九。谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，食其正也”；另一方面也重視藥效和毒性的平衡，提出“不可過劑”，反對濫用重劑、峻猛之劑。異法方宜即制定治則時要強調(diào)考慮氣候、環(huán)境因素，結(jié)合患者個體因素，全面分析，具體處理，如《素問•六元正紀(jì)大論篇》提到：“用寒遠(yuǎn)寒，用涼遠(yuǎn)涼，用溫遠(yuǎn)溫，用熱遠(yuǎn)熱”，反映了根據(jù)季節(jié)氣候不同而用藥；《素問•至真要大論篇》提到：“能毒者，以厚藥；不勝毒者，以薄藥”，《傷寒論》中指出咽喉干燥者、淋家、瘡家、亡血家、汗家、酒客等均應(yīng)慎用汗法，均反映了選擇治療原則應(yīng)因人而宜。這些理論對于藥物安全性也有非常重要的指導(dǎo)作用，如果不能準(zhǔn)確辨證和辨病，或不能制定正確的治則治法，藥不對證，不僅治療無效，甚至可能引起毒副作用。清代名醫(yī)凌奐認(rèn)為“凡藥有利必有害，但知其利，不知其害，如沖鋒于前，不顧其后也”，在其所著《本草害利》一書中，對于每一個藥物先言其“害”，后言其“利”，對人參、黃芪等傳統(tǒng)補益藥，關(guān)于“害”的篇幅遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于“利”，充分反映了中醫(yī)對于藥物安全性的重視。因此正確診斷疾病，選擇恰當(dāng)?shù)闹蝿t治法，防止藥物毒副作用，一直是中醫(yī)臨床重要的指導(dǎo)思想。

2“方”

“方”是根據(jù)“理”與“法”，按照組方原則，確定藥物、劑量和劑型。“方”是連接“理”“法”和藥物的橋梁，綜合體現(xiàn)了從“理”到實施具體治療的過程。在中醫(yī)早期萌芽階段，一般采用單味藥，隨著對疾病認(rèn)識的不斷深入，對藥物使用經(jīng)驗的不斷積累，用藥也由簡到繁，由單味藥到多味藥配合治療，形成了方劑，多味藥配合應(yīng)用中醫(yī)稱之為“配伍”。歷代先賢在臨床實踐中積累了豐富的藥物配伍經(jīng)驗，對藥物與藥物之間的相互關(guān)系也有深刻的體會，認(rèn)識到藥物的配伍應(yīng)用能提高藥物的療效，同時也會增加或減少藥物的毒副作用。春秋戰(zhàn)國時期甚至更早，即形成了中藥組方和配伍的基本原則，歷經(jīng)數(shù)千年，內(nèi)容不斷豐富，從“增效”和“減毒”兩個角度出發(fā)，既增強藥物的療效，同時也力爭彌除藥物安全性的隱患。這些原則主要包括“君臣佐使”“七情相合”等。君臣佐使的理論出自《內(nèi)經(jīng)》和《神農(nóng)本草經(jīng)》，《素問•至真要大論篇》曰：“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使，非上下三品之謂也”，指出藥物可按其在方劑配伍中所起的作用分為君藥、臣藥、佐藥、使藥?！端貑?#8226;至真要大論篇》又云：“君一臣二，制之小也。君二臣三佐五，制之中也。君一臣三佐九，制之大也”，指出君臣佐使的配伍比例不同來區(qū)分成方的大小?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰：“上藥一百二十種為君，主養(yǎng)命；中藥一百二十種為臣，主養(yǎng)性；下藥一百二十種為佐使，主治??；用藥須合君臣佐使”，則具體到了藥物層面。君臣佐使是從方劑組成結(jié)構(gòu)出發(fā)，闡述不同藥物在一首方劑中的作用和地位。其中佐藥（佐制藥）用以消除或減弱君、臣藥的毒性，或制約君、臣藥峻烈之性，使藥（調(diào)和藥）調(diào)和方中諸藥[9]，兩者具均有減輕藥物毒副反應(yīng)的作用，從組方的角度控制了用藥風(fēng)險，《傷寒雜病論》中大量的方劑用到了甘草、生姜、大棗，其中相當(dāng)一部分就是起到了佐制和調(diào)和的作用?！捌咔橄嗪稀钡呐湮槔碚撽P(guān)注藥物之間的相互作用，出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中提到：“有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和時之，當(dāng)用相須、相使者良，勿用相惡、相反者。若有毒宜制，可用相畏相殺者，不爾，勿合用也”?！跋辔贰焙汀跋鄽ⅰ钡呐湮檫m用于彌減藥物的毒副作用，“相反”和“相惡”包含了降低療效和產(chǎn)生毒副作用的藥物相互作用，這四者都屬于現(xiàn)代藥物警戒的范疇。在“七情相合”的基礎(chǔ)上拓展出了藥物配伍宜忌，“宜”指藥物適合配伍，關(guān)鍵在于藥物配伍后能增效減毒；“忌”指藥物合用會產(chǎn)生和增強毒副作用、或降低和破壞藥效，在復(fù)方中不宜配合運用。配伍禁忌中最多提到的是“十八反”“十九畏”，尤其是“十八反”列入了《中華人民共和國藥典》。“十八”之?dāng)?shù)，首見五代后蜀•韓保升《蜀本草》，其注釋《神農(nóng)本草經(jīng)》時提到：“凡三百六十五種，有單行者七十一種，相須者十二種，相使者九十種，相畏者七十八種，相惡者六十種，相反者十八種，相殺者三十六種”。歷代本草著作有所增補，如《普濟方》記載有57種、48對，《本草集要》記載25種、19對，《中藥品匯精要》記載29種、28對，《本草蒙筌》記載25種、26對，《本草綱目》記載31種、29對。因此“十八反”已超出其數(shù)字意義，成為中藥配伍禁忌的代名詞。除“反”“惡”外，本草文獻中“禁”“忌”“勿”“不可”“不宜”等內(nèi)容大部分都與藥物配伍禁忌有關(guān)[9-11]。此外，配伍禁忌還包括了服藥食忌，俗稱“忌口”，即服用中藥期間的飲食禁忌?！督饏T要略》中提到：“所食之味，有與病相宜，有與身有害，若得宜則益體，害則成疾，以此致危，例皆難療”。一般服藥期間應(yīng)忌食生冷、油膩煎炸、辛辣刺激、海腥發(fā)物等食物，以免削減藥物功能，或產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3“藥”

“藥”指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下應(yīng)用藥物，是組成方劑的基本單位，“方”“藥”常常并稱。中醫(yī)的藥性理論包括四氣五味、升降沉浮、歸經(jīng)、有毒無毒等，是指導(dǎo)臨床合理用藥的基礎(chǔ)。中藥來源廣泛，品類繁多，很多藥物本身具有一定的毒性，甚至致命，如《神農(nóng)本草經(jīng)》提到：“藥物有大毒，不可入口、鼻、耳、目者，即殺人，一曰鉤吻，二曰鴟……”，并認(rèn)識了一些藥物的中毒癥狀，如《諸病源候論》描述“著烏頭毒者，其病發(fā)時，咽喉強而眼睛疼，鼻中艾臭，手腳沉重，常嘔吐，腹中悶熱，唇口習(xí)習(xí)，顏色乍青乍赤，經(jīng)百日死”。減少藥物的毒副作用，除了在組方時注重藥物配伍，避免配伍禁忌，在藥物層面，歷代醫(yī)家也盡了很大的努力，包括對藥物的毒性進行分級、藥物炮制、制劑、劑量、服用方法，以及解毒方法等[12]?！端貑?#8226;五常政大論篇》開藥物毒性分級的先河，把藥物毒性分為“大毒”“常毒”“小毒”“無毒”四類，《神農(nóng)本草經(jīng)》運用到具體藥物，根據(jù)藥物的安全性注明有毒、無毒，并根據(jù)毒副作用的程度注明“大毒”“小毒”等分類，這種分類方法為以后歷代本草著作沿用，并出現(xiàn)更詳細(xì)的分級，如“微毒”“微有小毒”等，現(xiàn)行《中華人民共和國藥典》采用了“大毒”“有毒”和“小毒”三級分類法。藥物毒性分級對藥物的臨床安全應(yīng)用，避免毒副作用有一定的指導(dǎo)意義。炮制（或炮炙）是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，根據(jù)藥物的性質(zhì)和治療目的，對中藥進行加工。由于藥物本身具有一定的毒性，因此藥物加工是減少毒副作用的重要環(huán)節(jié)，是中醫(yī)減少藥物毒性最常用的方法之一。加工后的中藥制成飲片，便于制劑。早在南北朝劉宋時期就出現(xiàn)了我國第一部藥物炮制專著《雷公炮炙論》，經(jīng)歷展，逐漸形成了一整套藥物炮制的理論和方法?，F(xiàn)在看來，傳統(tǒng)的炮制方法大多數(shù)有臨床實用價值，并經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)手段證實。例如巴豆含有34%~57%巴豆油，既是有效成分，也是劇毒成分，巴豆入藥前經(jīng)過去殼、炒熱、研絨、榨去油、研霜等一系列炮制過程，加工成巴豆霜，使含油量控制在18%~20%或放在紙上不沒油跡為準(zhǔn)，大大降低了巴豆油含量，既保證藥效，也提高了安全性[13]。中藥炮制一方面減少和去除了藥物本身的毒性和一些引起不良反應(yīng)的因素，另一方面也制定了藥物來源、生藥加工、成藥生產(chǎn)的一些規(guī)范，從而減少因藥物之間的相互作用、品種誤用、加工生產(chǎn)不規(guī)范等因素引起的藥物安全性問題。中藥劑型以湯劑最為常用，因此煎藥容器、煎藥溶媒、煎藥時間、煎藥次數(shù)、煎藥火候和溶媒量對藥物的安全性也有影響，這在歷代中醫(yī)著作中有大量描述。例如煎藥容器不宜用鐵器；附子往往需要久煎，因為加熱可以破壞烏頭堿等等。對于一些毒性較高，用量較小的藥物，往往制成散劑，可以控制劑量，減少毒副反應(yīng)。此外，中藥也有一些特殊的制劑方法，如服用時將芫花、大戟、甘遂這些毒性劇烈的藥物放入棗肉或桂圓肉內(nèi)，類似于今天的膠囊劑，其目的也是減少藥物的毒副作用。古人很早就認(rèn)識到劑量與毒副作用之間的關(guān)系，因此使用重劑、猛劑時往往采用劑量遞進的原則，反對孟浪用藥?！秱s病論》中提到十棗湯：“強人每服一錢匕，羸人半錢……若下，病不除者，明日更服，加半錢，得快下利后，糜粥自養(yǎng)”，綜合反映了治療因人而異、劑量遞進的思想，以及服用峻猛藥物的善后。中藥服用得法，也可以減輕或避免安全性問題，如對胃腸道有刺激的藥宜飯后服；常山熱服容易引起嘔吐，故宜冷服等。除了減少藥物毒性外，歷代醫(yī)籍中對解毒方法也有描述，并不斷積累和沿用下來。如《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為甘草、豬苓、石蜜等藥材有“解毒”功效；《肘后備急方》中列有“治卒中儲藥毒救解方”“治卒服藥過劑煩悶方”等內(nèi)容；巢元方在《諸病源候論》中提到藥物的毒副作用也是有辦法可以解救的，“凡藥物云有大毒者，皆能變亂與人為害，亦能殺人。但毒有大小，自可隨所犯而救解之”；《新修本草》專列解毒篇，記載中毒解救之法。

4特殊人群的用藥安全性

妊娠用藥安全是我國古代醫(yī)家關(guān)注的重要內(nèi)容之一，歷代將引起胎動不安、滑胎、墮胎等副作用的藥物列為妊娠禁忌藥或慎用藥。禁用藥多屬于劇毒藥，或藥性作用峻猛之品，或走竄性強的中藥，例如雄黃、斑蝥、麝香等；慎用藥則主要是一些活血化瘀藥、行氣導(dǎo)滯藥和攻下藥等，例如紅花、大黃、附子等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載了6種有墮胎作用的中藥，隋代《產(chǎn)經(jīng)》最早直接列述妊娠禁忌，記載了82種妊娠禁忌中藥，宋•陳自明的《婦人大全良方》系統(tǒng)完整地著錄妊娠禁忌藥，列舉了妊娠禁忌藥69種。在《中華人民共和國藥典》中對妊娠婦女禁忌使用的中草藥和中成藥均有標(biāo)注。除了重視藥物的禁忌外，針對孕婦還制定了專門的治療原則，如“有故無殞”“衰其大半而止”等，指孕婦不得“無故”用藥，倘若有病邪存在，雖使用峻烈藥物，是不會傷害母體，亦不會傷害胎兒的。用藥時應(yīng)根據(jù)疾病輕重，謹(jǐn)慎用藥，不得過度治療。此外，也總結(jié)了不少適用于妊娠期間服用的中藥和方劑[14-15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為老人和兒童體質(zhì)與青壯年差別很大，老人總體走向衰竭，血氣已衰，精神耗減，如風(fēng)中殘燭；兒童生長發(fā)育未完全，身體脆弱，常用“稚陰稚陽”來形容，因此在治療上不僅僅是簡單的避免使用藥性猛烈的藥、減少藥物的劑量，而且結(jié)合患者年齡和生理狀態(tài)，即使相同的疾病，也可能采用與青壯年不同的治則治法和方藥，這樣既提高治療的有效性，也提高用藥的安全性。

5中藥安全性風(fēng)險控制的現(xiàn)代進展簡述

中醫(yī)傳統(tǒng)上是非常重視藥物的安全性，對藥物安全性認(rèn)識的廣度非常大，對中藥的毒副作用積累了豐富的知識，本草著作中記載的數(shù)千種藥物均有一定的安全性信息，這些安全性信息都是在臨床實踐中積累的，并根據(jù)臨床路徑，融理、法、方、藥于一體，從多方面、多角度減少藥物安全隱患，對臨床有很大的指導(dǎo)價值。但同時需要指出的是對中藥的安全性認(rèn)識可能缺乏一定的深度，例如中藥雖然有毒性分級等安全性內(nèi)容，但比較粗略，缺乏嚴(yán)格的客觀標(biāo)準(zhǔn)，每個醫(yī)家的認(rèn)識和經(jīng)驗都不同，這就造成對于同一個藥物的毒性描述和毒性分級會產(chǎn)生矛盾之處，造成歷史上對某些藥物安全性的爭議和困惑。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物警戒等理論和方法在中藥研究中的運用，從理論層面、方劑層面、藥物層面以及基于藥物警戒理論和方法的層面，對中藥飲片、制劑等進行安全性監(jiān)測和評價[16]。近年對何首烏等藥物肝毒性的研究[17-18]，使我們對中藥的肝毒性有了進一步的認(rèn)識，國家藥品監(jiān)督管理局近日也《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，旨在控制中藥用藥的安全風(fēng)險，推動中藥新藥研發(fā)，從而促進中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。另外，中藥注射劑是有別于傳統(tǒng)中藥的劑型，也已成為我國藥品安全風(fēng)險主要集中區(qū)域之一，因此，也有學(xué)者提出生產(chǎn)廠家-醫(yī)療機構(gòu)-政府部門“三位一體”的立體監(jiān)控模式設(shè)想[19]，也形成了中藥注射劑臨床安全性集中檢測的專家共識[20]，這些新的理論、觀念和方法均有助于提高對中藥安全性風(fēng)險的控制。同時我們也應(yīng)該看到，在臨床實踐中也可以看到中藥本身成分復(fù)雜、中藥劑型多樣化、復(fù)方制劑居多，2015年版《中華人民共和國藥典》（一部）共收載含毒中成藥474種，占成方制劑的31.75％。含毒性飲片的口服制劑、外用制劑、肌內(nèi)注射品種分別為435（其中12個為既可口服又可外用的品種）、38、1個，分別占含毒中成藥的91.77％、8.02％、0.21％。含有1、2、3味及3味以上毒性飲片的成方制劑分別有318、93、32、31個，分別占含毒中成藥的67.09％、19.62％、6.75％、6.54％[21]。中藥臨床與其他藥物聯(lián)合使用多，而且多數(shù)中藥作用相對和緩，發(fā)生毒副作用可能無明顯臨床癥狀及體征，因此對于認(rèn)識、判斷不良事件，以及判斷與用藥的關(guān)聯(lián)性帶來了困難。目前中藥的安全性監(jiān)測和評價主要還是依靠自發(fā)報告，缺乏大規(guī)模的集中監(jiān)測，缺乏設(shè)計良好的以安全性為終點的臨床試驗，藥物上市后再評價也有待加強；超過半數(shù)中藥說明書安全性信息缺失或風(fēng)險警示不足；中藥不合理用藥現(xiàn)象突出；中藥與化學(xué)藥、生物制劑聯(lián)合應(yīng)用非常普遍，但對這些藥物之間的相互作用還缺乏認(rèn)識和研究；中藥飲片、顆粒劑等產(chǎn)品的安全性監(jiān)測仍顯不足；公眾對中藥的安全性還存在很大的誤區(qū)等，因此有學(xué)者提出建立“臨床監(jiān)測-科學(xué)評價-風(fēng)險防控”的一體化管理，完善科學(xué)的中藥安全性評價和監(jiān)管體系[22]，此外，加強中藥安全性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)、優(yōu)化中藥安全性評價方法，使之更符合中醫(yī)藥學(xué)科特點，使中藥安全性信息更好地應(yīng)用于臨床實踐，提高公眾對中藥安全性的認(rèn)識水平等仍是需要努力的方向[23-25]。

參考文獻

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作者：劉靜 朱琰 朱琦 單位：上海市中醫(yī)醫(yī)院 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 惠氏制藥有限公司（輝瑞制藥有限公司健康藥物部）