用藥制度精選(九篇)

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第1篇：用藥制度范文

【中圖分類號】R197.323【文獻標識碼】 B【文章編號】1007-8517(2009)01-0165-01

處方集就是處方匯編,加強醫院處方集制度是為病人治療選擇所需的藥品提供可靠的資料,幫助醫師､藥師,開方調配和使用的一種工作方法｡隨著我國改革開放,醫藥科技工作也大大的向前推進,獲得批準上市的藥物大幅度的增加,因此,處方集在用于指導臨床用藥的過程中,可以為藥物的療效評價,藥物的選擇應用和如何節約經費提供指導資料｡所以推行醫院處方集制度是醫院藥劑科發展,提高管理水平的一項重要內容｡1977年11月美國制定處方集收集,1978年美國醫院藥師協會指導委員會批準了《醫院處方集指南》,1981年英國根據藥物增長出版了新的處方集｡我國醫院處方集制度起步晚,除大醫院外,有一部分醫院還沒開展這項工作,不少醫院藥事管理機制運行尚不完善｡有些醫院為追求經濟效益,盲目開大處方,開貴藥､進口藥,不注意處方的合理配伍,影響了藥物的療效,以至于不良反應､毒性反應的發生率增加,使療效好的一般藥物用量逐漸減少｡門診開方隨意,不能按處方規范標準化進行,增加了病人的經濟負擔,影響了醫院的聲譽｡

1 推行醫院處方集制度勢在必行

1.1 醫院處方集制度反映了醫院的管理水平 它對提高醫院的醫療水平,降低成本,增加醫院效益起著重要的作用｡

1.2 醫院處方集制度現行目標 促進安全有效經濟的使用藥品,提高醫療質量｡其內容包括:醫院藥事機構批準使用的藥品資料,各藥的基本治療資料,醫院藥品使用管理制度資料,例如,藥物劑量規則和計算圖表以及各種藥物的百分濃度等｡

1.3 健全醫院內部管理機構,調整藥劑檢查員制度嚴把藥品質量關,嚴格購藥及制度管理,做到定期考核,并且根據醫院專科特點,就診人數,技術設備等實際情況,有分管領導組織,以藥師､醫師等人組成醫院處方集編寫小組｡

1.4 其處方集內容 包括健全完善的醫院藥品管理制度,如處方的調配和使用考核方面的管理制度,藥房工作制度｡首先,藥品按性質分類,特別根據臨床的需要,制定出一整套臨床切實可行的院內協定處方,以減少病人的等候｡其二,藥品的目錄是處方的主體,每個處方都要有注解,其主要內容和的大小根據需要和資料范圍靈活安排,如:病人的開方,品的管理和使用方法,有效期的藥品以及服藥的注意事項｡(如混懸液搖勻再服)｡

1.5 藥品處方書寫應規范化､標準化 列出病人姓名､性別､年齡､科別､診斷､藥品名稱(通用名)主要作用用途,劑量､規格､用量用法等｡

1.6 將醫院處方集印成袖珍手冊 醫師､藥師人員人手一冊,作為開展臨床用藥工作的參考工具書｡

1.7 推行醫院處方集后所產生的經濟效果可采用兩個指標來衡量 一是使用藥物類型所產生的影響,二是節約經費的狀況要全面的記錄下來,根據數據來判定推行醫院處方集管理后的工作效果,從中找出經驗｡

2 討論

2.1 醫院實行處方集制度是一項系統的工作 需要人､財､物各個方面的投入和醫院各部門的密切配合,所以要讓每個人都重視這項工作｡

2.2 處方集的實施難度大 如收集信息資料,評審論證,編寫出版,都需要醫院有關領導的的重視和支持｡

第2篇：用藥制度范文

關鍵詞：婦科惡性腫瘤自費化療藥物

Abstract: in recent years, The onset of gynecologic m alignant tumors showed a trend of increasingly younger, due to the need for comprehensive treatment of m alignancy, long course of treatment, treatment process is more complex, resulting in gynecologic m alignant tumor patients' medical burden is overweight, ginseng protect personnel at his own expense ratio is higher. This article through to the gynecology m alignant tumor radiation and chemotherapy drugs of approximate analysis, often for the management of health care conditions for m alignant tumor medical policy provide certain reference real-time adjustment.

Keywords: gynecology m alignant tumor chemotherapy drugs at one's own expenses

隨著醫學技術和生物藥物學的發展，近20年來，上海在針對婦科惡性腫瘤的放化療治療也取得了長足的進步，但隨之而來的也是日漸拉升的醫療費用，針對各種主要婦科惡性腫瘤化療常規用藥的社保統籌或自費情況分析，為目前社保制度的改革提供一點參考。

卵巢癌

一般卵巢癌早期都不易被發現，并且比較容易轉移，一般有四種治療方案：手術治療、放療、化療和中藥治療。這里我們主要集中例舉化療所用的西藥：卡鉑注射液、注射用順鉑、奧沙利鉑注射液、、注射用鹽酸吡柔比星、紫杉醇類注射液、注射用吉西他濱。其中，奧沙利鉑注射液、吉西他濱和紫杉醇類注射液使用效果較好，副反應小，均有10%自費比例。吉西他濱為醫保不予支付。

子宮頸癌

子宮頸癌的患病年齡大約在50歲左右，但近年來有年輕化的趨勢，一般宮頸癌的都采用手術治療，切除病灶部位。而隨著化療藥物的發展，化療也成為治療子宮頸癌不可缺少的重要手段。通常在化療中用到的有效藥物包括順鉑、卡鉑、環磷酰胺、異磷酰胺、博來霉素、絲裂霉素、長春新堿等，其中以順鉑療效較好。一般采用聯合化療，如PVB 方案(順鉑、長春新堿、博來霉素)，BIP 方案(博來霉素、異磷酰胺、順鉑)。 TP 方案（卡鉑、紫杉醇）、PM 方案(順鉑、絲裂霉素)，FIP 方案(氟尿嘧啶、異磷酰胺、順鉑)。其中，TP方案未臨床首選，效果好，副反應小，但此類患者使用TP方案，紫杉醇類藥物為醫保不予支付

乳腺癌

乳腺癌的主要治療手段除手術外，還有化療、放療和生物治療等手段，治療方法比較多樣，必須根據患者的實際情況依據病期采取相應的治療。由于乳腺癌對抗癌藥比較敏感，因此化療的效果比較明顯。能夠應用與乳腺癌的化療藥品多達20多種，包括阿霉素類(阿霉素、表阿霉素、比柔阿霉素)，紫杉醇類(紫杉醇、泰素、泰素帝、紫素)、諾維本等，而順鉑、環磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、絲裂霉素、塞替派、長春新堿等藥物的有效性也達20%-50%不等，另外還有卡氮芥、環己亞硝脲可用于進入腦部治療腦轉移。很多有10%自費比例。

輸卵管腫瘤

輸卵管惡性腫瘤的5年存活率僅為5%―25%，一般治療方案為手術治療、放射治療和化學藥物治療。在化學藥物治療中，單一的用藥效果并不明顯，因此，一般都采用聯合化療的方法，常用的化療方案有四種：環磷酰胺和順鉑的聯合應用，環磷酰胺、阿霉素和順鉑的聯合應用，紫杉醇、順鉑的聯合應用，卡鉑和紫杉醇的聯合應用。其中價格偏高的紫杉醇并不在醫保范圍之內。

數據表明，婦科惡性腫瘤用藥在化療中自費比例占比非常高，甚至在有些病種中達到50%以上，例如紫杉類藥物，近年來的臨床效果表明該類藥物在化療的效果上表現突出，已經被越來越多的腫瘤化療應用，其中多西紫杉醇過去被作為多種腫瘤的二線用藥，目前其一線用藥的治療地位已經越來越被肯定，這在上述婦科惡性腫瘤的用藥中可以明顯看出，另外，為取得更好的療效，很多化療方案都采用了加大計量強度方法，加大計量密度化療已經成為重要的治療手段。

基于醫保“統籌基金主要用來支付住院醫療費用、個人賬戶主要用于支付門診醫療費用”的制定原則，這對于惡性腫瘤的化療明顯是不合適的，目前將惡性腫瘤的化療納入門診特殊疾病范圍的地區在全國占比已經超過90%，這給惡性腫瘤患者提供了較好的醫療環境。

總結：相對目前全國絕大多數地區將惡性腫瘤加入到大病門診的范圍，絕大多數的地區在沒一次門診放化療治療時都有既定的統籌額度，除此之外，有些地區還設定了不同額度的自費比例，對于超出限額的部分完全采用自費的方式，加上自費比例、醫保目錄外用藥以及高低不等的統籌門檻，這就導致了婦科惡性腫瘤患者在門診放化療中的高自費率，這也給今后的醫保改革方向提供了一定的參考。

參考文獻：

第3篇：用藥制度范文

[關鍵詞] 監督管理 獸藥 養殖場 作用

[中圖分類號] C93 [文獻標識碼] A [文章編號] 1003-1650 （2016）08-0274-01

1 前言

安全意識的覺醒，使人們更加關注食品安全問題。養殖環節直接關系到食品安全。政府和相關部門加強對獸藥與養殖場的監督和管理，才能夠將食品安全隱患降到最低。當前，非法使用獸藥和飼料添加劑的現象比較普遍，政府要重視對獸藥生產、經營和使用過程進行監管，以保障養殖場的用藥安全，為人們提供優質的畜產品，確保人們的身體健康。

2 獸藥與養殖場管理盲區

2.1 獸藥使用不合理

養殖人員不注重結合動物的發病情況，在獸醫指導下進行規范用藥，私用獸藥現象比較普遍。沒有結合動物的具體癥狀，對療程、劑量和不良反應等進行控制，使獸藥應用不合理，出現藥物殘留和中毒等現象，對動物健康產生危害，甚至影響養殖場的整體養殖質量，進而對人們的健康造成危害。

2.2 不注重控制用藥劑量

養殖場管理過程中，對獸藥應用不合理，氨基比林、安乃近等退熱劑用量比較大。其不注重結合動物的發燒原因和具體發燒情況，對獸藥的種類和劑量進行選擇和控制。發燒一般是因為是動物感染了病原菌生物。大劑量使用退燒藥，無法真正起到抗菌消炎的作用，使動物抵抗力下降，對其健康造成不利影響。養殖場管理過程中，隨意用藥，不注重對用藥劑量進行控制，甚至會導致動物的中毒和死亡。

2.3 疾病預防工作落實不到位

養殖場日常管理過程中，進行疾病預防，能夠有效降低動物的發病率，也能夠減少獸藥的使用，對動物身體內部的藥物殘留進行控制，保障畜產品的安全衛生。但是，上蔡縣動物衛生監督所發現，養殖人員在養殖過程中，不注重進行免疫接種、預防保健和環境消毒等，使得動物食物污染和環境污染比較普遍，無法達到良好的獸藥管理效果和養殖效果[1]。

2.4 給藥途徑混亂

養殖場不注重結合具體疾病情況和預防情況，對給藥種類、方法和途徑進行選擇，使得給藥途徑混亂，方法不合理。養殖場人員和醫療人員沒有根據動物的具體癥狀，對投藥方式進行合理應用，使得獸藥應用不合理，甚至喪失藥性。如果動物病情比較嚴重，可以對其進行靜脈注射，反之，則進行肌肉注射。養殖場在日常飼養過程中，可以在飼料中添加藥物，以達到喂藥目的。

2.5 忽略獸藥作用、療程和休藥期規定

養殖場用藥比較盲目。在日常飼養過程中，青霉素應用比較普遍，對動物產生相應的副作用。沒有按照藥物使用療程進行用藥，使得療程過長或者過短，產生不必要的資金浪費，也增加了藥物殘留。例如，弓形蟲治療周期是5-7d，養殖人員將其用藥時間控制在3d，使得疾病反彈，對動物健康產生不利影響。養殖人員沒有按照休藥期規定進行科學合理的用藥，以致畜產品超標比較嚴重。

3 加強監督管理獸藥與養殖場的作用

加強對獸藥和養殖場的監督和管理，能夠達到良好的動物疫病防控效果，促進我國畜牧產業快速發展，為人們提供安全健康的畜牧產品，提高動物產品國際競爭力。它既關系到畜牧業的未來發展方向，也關系到農民的效益，以及消費者的食品安全。政府和相關部門要認識到加強獸藥和養殖場管理的重要作用，結合動物具體情況，對獸藥進行合理應用，提高疫病防控質量，保障養殖場用藥安全，有效避免養殖過程中，不必要的經濟投入，將食品安全危害降到最低[2]。

近年來，養殖環節盲目用藥和濫用獸藥的現象比較普遍，使得動物產品的獸藥殘留超標，引發各種各樣的畜牧產品中毒事件。養殖場是畜牧類產品的重要供給渠道，加強獸藥和養殖場監督管理，有助于從源頭上對食品安全問題進行控制，保證畜牧產品質量安全。

4 加強監督管理獸藥與養殖場的措施

4.1 推行質量安全承諾

政府和相關部門在獸藥和養殖場管理中，結合養殖場具體情況，開展安全用藥承諾，保障用藥安全和畜牧產品質量安全。政府要從源頭對畜牧產品的用藥安全和養殖場管理進行控制，確保獸藥應用的合理性、安全性和規范性。

4.2 重視規模養殖場監督檢查

河南省上蔡縣動物衛生監督所要結合該地區情況，對養殖場的獸藥使用情況進行監督和檢查，確保養殖場獸藥監督管理過程中的各項安全措施和制度措施等落實到位。如果發現違法用藥行為，要對其進行懲處，營造良好的養殖場環境，從根本上提高畜牧產品質量，讓人們吃到安心肉、放心肉。

4.3 實行獸藥臺賬式管理

結合養殖場具體情況，對獸藥進行專業化管理。養殖場要聘請專業人員從事獸藥管理工作，并對獸藥的進貨、使用、診療和不良反應等情況進行具體記錄和管理，以對獸藥的使用渠道和過程等進行規范，從根本上對獸藥問題及用藥過程中的安全隱患進行控制，提高養殖場管理質量，營造良好的養殖場環境[3]。

4.4 無公害處理

使用獸藥之后，將其包裝盒、器械等進行消毒、深埋或者焚燒處理，避免對養殖場環境造成污染。同時，對養殖過程中的病死禽畜等進行無公害化處理，并根據相關補助政策，將其上報，有效避免對病禽畜等進行出售，保障食品安全衛生。

5 結語

獸藥和養殖場監督管理，能夠有效避免畜牧養殖過程中，各種問題的出現，以保障食品安全衛生。動物衛生監督所要結合上蔡縣養殖業狀況，對養殖場和獸藥使用情況進行科學合理的管理，以保障獸藥使用質量和規范性，并強化獸藥質量監督管理工作，從源頭上對食品安全問題進行控制，營造良好的養殖環境和食品安全環境。

參考文獻

[1].瓜州：加強獸藥監管保證養殖業安全[J].甘肅畜牧獸醫，2013，（02）：19.

第4篇：用藥制度范文

關鍵字：藥品市場  市場信用  分類管理

完善市場經濟，加強市場經濟的法治化，一直是發展市場經濟的根本。但是，就現代市場經濟的本質而言，完善的市場經濟更應該是一種基于信用機制的經濟體制。對此，我國的民商法律有明確的表述，如《民法通則》第4條規定，民事活動應當遵循自愿、公平、等價有償、誠實信用的原則。《票據法》第10條規定，票據的簽發、取得和轉讓，應當遵循誠實信用的原則，具有真實的交易關系和債權債務關系。

《合同法》第6條亦規定，當事人行使權利、履行義務應當遵循誠實信用原則。可以說，與信用相關的法則滲透了我國整個調整市場經濟活動的法律規范。我國藥品市場已初具規模，在供銷鏈鏈接、競爭機制、價格形成與管理、品質保證、廣告管理等諸方面雖取得一定的成績，但在經濟轉型時期，制售假劣藥品行為和違法經營等行為屢禁不止，即使進行突擊大檢查或“嚴打”等手段，在地方保護主義等防護傘下也只是治標的辦法，可以說，醫藥市場依舊面臨著嚴重的信用缺失問題。

1我國醫藥市場主體信用缺失現狀

1．1廣義藥品市場的主體信用缺失

廣義的藥品市場主體信用，是指藥品市場的主體(包括藥品研發、生產、經營和使用的企事業單位)在微觀經濟活動中，以誠實守信的態度開展經營活動，遵守契約關系規則，合理追求利潤最大化的意志與能力。它包括很多方面的信用，諸如財務信用、合同信用、借貸信用等等。現今廣義上的藥品市場主體信用缺失主要表現在：市場交易行為主體之間嚴重缺乏信任；合同信譽遭到嚴重破壞，債務糾紛不斷；市場交易行為的失信。

1．2狹義的藥品市場主體信用缺失

狹義的藥品市場主體信用是指藥品市場的主體在研發、生產、經營和使用等過程中，為保證藥品的安全、有效而遵守藥品監督管理部門制訂的各項法律、法規以及有關行業標準和企業內部質量管理規范的意志和能力，并因此取得社會信任的程度j。現今狹義上的藥品市場主體信用缺失主要表現在：市場主體在設立過程中存在不規范行為，內部制度不健全；市場經濟秩序混亂；在藥品研制環節，研制不規范、資料造假等違規行為時有發生；在藥品生產環節，企業經營者的責任意識、質量意識和守法經營意識淡漠，忽視質量管理，把產品標準、檢驗設備、管理制度等作為應付檢查的擺設；在藥品經營環節，經營企業過多過亂、層層加價，出租柜臺、掛靠經營、虛假廣告、非法市場等不法經營行為屢禁不止；在藥品使用環節，降低質量要求或者從非法渠道采購藥品的問題在基層和農村仍然存在，不合理用藥現象較多；不正當競爭屢禁不止。

2針對當前法律環境，我國藥品市場中信用法律制度的建立所遇問題

2．1上位法的缺失

近期，全國不少地區紛紛著手重建社會信用。但是從各地建設社會信用體系的試點情況來看，推進社會信用制度建設的最大障礙是法律障礙，因為目前在我國尚沒有一部國家法律涉及到社會信用體系的基本構架與實施細則。

在藥品市場信用方面，盡管國家食品藥品監督管理局于2004年9月出臺了《藥品安全信用分類管理暫行規定》(后文簡稱暫行規定)，此規定對信用信息檔案的建立和交流、信用等級的定義與分化、企業信用的激勵與懲戒及其監督管理四個方面做了詳細的要求，是對企業信用的征信和信用評價的有效嘗試，但在實際操作過程中，因缺乏上位法的支撐，往往規定中所要求的款項不能實行或不能達到立法本意。如對失信企業的信息披露，因現行法律只限定了誠實守信的原則，而《行政處罰法》、《行政許可法》及《藥品管理法》都沒有明確規定信息披露的對象，是否可以對公眾公布，為避免對外公布企業信息的行政訴訟，藥監執法部門只能在系統內披露企業失信信息，從而導致了企業失信成本過低。

2，2現有規定的操作性不強

除了上述《暫行規定》在信息披露方面的難點外，《暫行規定》在實際操作中也存在懲戒和激勵的措施過少過輕的問題。一些懲戒措施對企業的失信行為懲罰過輕，同時對企業守信行為的激勵過少，從而既起不到對企業失信的懲罰作用也激勵不了企業自動守信。

2．3信息記錄不完全，缺乏統一的信用評價指標

因《暫行規定》對信用檔案中應涵蓋哪些內容也沒有統一的說法，其中第六條、第七條分別規定了信用檔案應該包括和不應包括的內容，但規定中限定檔案內容不包括藥品、醫療器械監督管理法律、法規、規章和各項政策調整范圍之外的行為，其具體是什么并未明確，所以造成各地的藥品企業信用檔案內容不一、信息記錄也不完整。同時，由于缺乏統一的信用評價指標，各地對《暫行規定》中信用評價原則的理解不同，實際操作中掌握的尺度也不一樣，往往只有定性的指標，缺乏一個定量的指標。

3國外設立的有關信用的法律制度及其特點

歐美發達國家的信用市場經過數百年的培育和發展，形成了比較完善的信用體系和管理機制。一方面，通過長期的市場競爭和交易制度的完善，培育起了“講信譽者生存、不講信譽者淘汰”的良好信譽機制和信用環境。另一方面，這些國家大多都以立法的形式保證了信息披露公平、公正和迅捷，并通過完善非政府的市場信息披露和社會信用評級體系，進一步增強了市場的公開和透明，最大限度地降低了信用交易雙方的信息不對稱，使授信方能夠更加準確地掌握受信企業的信譽、信用狀況，以較低的成本和較高的準確性甄別出不同信譽價值的企業類型，實現了信用市場中唯一穩定的博弈均衡(授信，守約)J。上述2個方面使信用市場中的違約率大大降低，同時也使授信方判斷的受信企業違約概率維持在較低的水平上，從而形成提供信譽資源與信用資源的激勵和有效供給。

3．1國外信用管理的立法簡述

在世界上信用管理相關法律比較健全的國家基本上都是發達國家，因為只有市場上信用經濟成分相當大時各類信用管理服務才出現，才需要信用管理相關的基礎法律來維持市場規則，只有信用管理專業法律健全的國家，才能上升為征信國家。

美國在信用管理上的相關法律、法規目前已有l7部，涉及信息采集、加工、傳播、使用等各個主要環節，《公平信用報告法》是其核心法律。1995年10月，歐洲會議通過了歐盟的《個人數據保護綱領》，這是歐盟在信用領域的第一個公共法律。與美國不同的是歐盟建立資信評估體系是以政府為主導，而美國建立市場評估體系是以市場為主導。

第5篇：用藥制度范文

1中藥制劑的分類

根據中藥制劑原料性質的不同，筆者將其分為3類：中藥單體成分制劑、中藥有效部位制劑、中藥復方提取物制劑。

1.1中藥單體成分制劑

該類制劑的原料與化學藥物制劑的原料類似，是將藥材經過提取、純化、分離等步驟后得到的具有明確化學結構的單一成分，純度較高，如：水飛薊素、燈盞花素、葛根素、紫杉醇等，其制劑口服生物利用度問題可完全參照改善化學藥物生物利用度的方法進行。

1.2中藥有效部位制劑

該類制劑的原料來源于某一種藥材的一類或幾類有效組分，其中有效成分有明確的含量范圍規定，臨床或研究應用多年并證實其確有療效的一類混合物，如銀杏葉提取物、黃芩提取物、丹參酮提取物等。這類原料與化學藥物的原料性質相比差異較大，雖有已知并定量的有效成分，但還含有許多未知成分，無法完全借鑒化學藥物通常采用的改善生物利用度的方法來解決這類藥物的吸收問題。

1.3中藥復方提取物制劑

該類制劑是將我國傳統中醫藥的配伍理論與現代制劑技術相結合發展起來的中藥新制劑，既保持了中醫藥多種成分共同作用治療病癥的特色，又解決了中藥復方以湯劑、散劑為主帶來的一系列質量問題，如：復方丹參滴丸、地奧心血康膠囊、銀翹解毒片等。雖然中藥復方在劑型改革上取得了一定進展，但中藥復方制劑生物利用度的問題往往被研究人員忽視，中藥復方制劑生物利用度的研究與評價方法也處于探索階段。因此，如何界定并考查這類制劑的生物利用度成為亟待解決的問題。

2改善中藥制劑口服生物利用度研究的現狀

目前改善中藥制劑口服生物利用度研究主要是基于以下幾個手段，即改變劑型、制劑新技術、應用吸收促進劑、基于藥物生物藥劑學特征進行給藥系統設計、基于配伍規律的中藥復方制劑處方設計等。

2.1改變劑型

藥物的不同劑型可能會導致其生物利用度的差異，一般認為80%～125%為生物等效，超出此范圍即為生物不等效，或生物利用度降低或提高。隨著藥劑研究的不斷深入，越來越多的研究表明，合理的劑型改變也是提高藥物生物利用度的一種有效手段。胃腸道生物黏附片是藥物借助于某些高分子材料與吸收部位細胞膜間的特殊結合力，可延長藥物在胃腸道中的停留時間或特定部位的作用時間，從而促進藥物的吸收，提高藥物的生物利用度［1］。該劑型既可治療局部疾病，提高藥效，又可通過延長藥物在體內的滯留時間而提高藥效。如向大雄等［2-3］研制的葛根總黃酮生物黏附性緩釋片與普通片相比，生物利用度得到顯著提高。靶向制劑是另一種可提高口服中藥制劑生物利用度的新劑型。該類制劑適于具有特定吸收部位，如在十二指腸［4］、結腸［5-6］等部位吸收的藥物，通過避免藥物在胃腸道其他部位的釋放而靶向于特定部位釋放從而提高藥物的生物利用度，也可用于特定部位局部疾病的治療。可見，選擇合適的藥物劑型對于藥物生物利用度的提高起著至關重要的作用，若在制劑處方設計前進行充分的處方前研究，可避免因劑型設計不合理而導致口服生物利用度低，從而避免中藥活性成分不能充分發揮藥效的問題發生。

2.2制劑新技術

根據藥物生物系統分類原則［7］，藥物分為4類：第Ⅰ類，高滲透性、高溶解性藥物；第Ⅱ類，高滲透性、低溶解性藥物；第Ⅲ類，低滲透性、高溶解性藥物；第Ⅳ類，低滲透性、低溶解性藥物。一般來講，第Ⅰ類藥物易于從制劑中溶解釋放后被機體吸收，而其他3類藥物均在其制劑的生物利用度方面存在不同程度的問題。因此，目前發展起來的制劑技術基本都是通過解決藥物的溶解性或膜滲透性來使藥物的生物利用度得到不同程度的改善。

隨著回歸自然熱潮的掀起，這些制劑新技術也推動著中藥新制劑的發展，已有許多將制劑技術應用于傳統中藥來改善其吸收的大膽嘗試，主要有較為成熟的環糊精包合技術［8-10］、固體分散技術［11-14］、磷脂復合技術［15-21］、自乳化技術［22-25］以及近年來新興的納米技術［26-27］等。環糊精包合技術是通過一定方法（飽和水溶液法、超聲法、研磨法等）使難溶性藥物分子的空間結構全部或部分包入具有中空結構的環糊精輔料中，形成易溶于水的包合物，從而增加藥物表觀溶解度的制劑技術。環糊精包合技術主要是通過增加藥物的溶解度而提高難溶性藥物的生物利用度，如蛇床子素環糊精包合物［8］在家兔體內相對生物利用度為158.9%。此外，揮發油成分是一種中藥活性成分，在提取及制劑成型過程中易損失而影響揮發油藥效的發揮，在中藥復方新藥制劑的研究開發中，常常把揮發油成分提取收集后制成環糊精包合物，再進行復方的制劑成型研究，如和胃理腸丸中白術揮發油的包合［9］、細辛揮發油的包合［10］等，使揮發油成分固化后有利于揮發油成分的保存和復方整體藥效的發揮。固體分散技術是指藥物以分子、膠體或超細粒子狀態高度分散于惰性載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統，即固體分散體。Sekiguchi等［11］最早在1961年提出固體分散體的概念，藥物以某種制劑方式給予機體后，其分子能否很好的透過生物膜屏障并及時分布到體內作用部位發揮預期療效，與藥物的釋放-溶解-吸收密切相關。隨著中藥現代化進程的不斷深入，固體分散技術在中藥制劑領域中的應用越來越多，例如：銀杏葉提取物［12］、葛根素［13］、黃芩素［14］等。其中，葛根素固體分散體大鼠口服生物利用度較純葛根素提高了2.53倍，黃芩素固體分散體大鼠口服相對生物利用度為164%。固體分散技術不僅能增加難溶性藥物的體外溶出，還能改善其體內吸收，且制備工藝簡單。該制劑技術對原料的純度要求不高，可將有效成分及伴生物質高度分散于適宜載體中而達到改善生物利用度的目的，適于在中藥提取物制劑、中藥復方制劑的研發中推廣應用。磷脂復合技術是將藥物與磷脂分子通過電荷遷移作用而形成較為穩定的化合物或絡合物，從而改變母體藥物的理化性質，提高生物利用度的一種制劑技術。磷脂復合物是以磷脂為載體的一種藥物固體分散體。由于磷脂與生物膜的結構接近，因此磷脂復合物具有較好的生物相容性，藥物的磷脂復合物主要是通過增加藥物的溶出和改變藥物的生物相容性而增加吸收。已有將苦參素［15］、水飛薊賓［16］、葛根素［17］、銀杏葉提取物［18］、三七皂苷［19］、山楂葉總黃酮［20］等制備成磷脂復合物后提高其口服生物利用度的報道。如水飛薊賓-卵磷脂復合物相對于水飛薊素膠囊在健康人受試者的相對生物利用度為（270.4±139.6）%，具有更高的生物利用度［21］。磷脂復合技術在中藥單體和中藥提取物制劑方面的應用研究較為廣泛，在改善中藥活性成分胃腸道吸收方面具有一定潛力，值得進行深入的研究探討。但磷脂復合物的性質大多與磷脂的性質類似，黏性強、穩定性差，使其在制劑成型方面具有一定困難。因此，如何克服磷脂本身的理化性質對制劑工藝造成的不便，從而改善中藥活性成分的口服吸收是給藥系統設計過程中需考慮的問題。

自乳化藥物傳遞系統（self-emulsifyingdrugdeliverysystems，SEDDS）［22］是由表面活性劑、油相、助表面活性劑，有時還含有促過飽和物質等形成的固體或液體釋藥系統。該系統可以在胃腸道內或輕微攪拌（37℃）下自發形成水包油型微乳。目前，將中藥單體及化學結構性質相似的同類化合物制成SEDDS的研究比較成功，如冬凌草素自乳化給藥系統［23］、水飛薊素自乳化給藥系統［24］、連香方自乳化制劑［25］等。其中水飛薊素自微乳在比格犬體內的相對生物利用度為227.2%，較市售水飛薊素膠囊（利肝隆）有顯著的提高［24］。自乳化技術可通過改善給藥系統的粒徑并增加與胃腸道內生物膜的相容性來提高藥物的生物利用度，也可能與該藥物傳遞系統中所用輔料具有一定的促吸收作用有關。納米技術是20世紀90年代出現的一門在0.1～100nm尺度空間內研究電子、原子和分子運動規律和特性的嶄新技術。近年來，納米技術迅速發展，已成為日用化工、食品和制藥等領域的研究前沿，并逐漸向中草藥研究領域滲透。納米技術的應用使藥物的物理空間發生了變化，由此引發了藥物的理化性質、生物學特性發生令人驚訝的變化。納米技術賦予傳統中藥新的生機，其最大的作用就是能夠提高生物利用度，增強藥效。目前納米技術應用于口服中藥主要是通過載藥系統來實現，已有的口服納米載藥系統主要有：固體脂質納米粒［26］、納米乳［27］、納米混懸劑、脂質體、納米膠束、納米囊等。納米技術能夠顯著改善中藥活性成分的水溶性及生物利用度，但目前僅有少量中藥單體的研究探索，并且該系統較低的載藥量也給在中藥提取物乃至中藥復方的應用帶來巨大困難。

2.3應用吸收促進劑

對于口服吸收不理想的藥物，常常可在制劑處方中加入能夠促進該藥物胃腸道黏膜吸收的

惰性物質，即吸收促進劑（absorptionenhancer）。常用的腸道黏膜吸收促進劑有以下幾類［28］：生物黏附性高分子聚合物（如殼聚糖、卡波姆）、氨基酸衍生物、膽酸鹽、分泌和轉運抑制劑、酰基肉堿類、中鏈甘油酯、類固醇類物質、脂肪酸及其鹽、表面活性劑等。主要是通過離體腸段法、Caco-2細胞模型法、在體腸灌流法、整體動物實驗模型法進行吸收促進劑對藥物的腸道吸收促進作用的研究［29］。與利用制劑技術提高生物利用度的方法相比，篩選合適的吸收促進劑來提高中藥有效成分的口服吸收更為可行，不僅可應用于中藥單體，也可應用于中藥提取物乃至中藥復方，在改善中藥口服生物利用度的研究方面極具發展潛力。已有學者在中藥活性成分吸收促進劑的研究方面進行了大量研究。Xiong等［30］的研究結果表明，腎上腺素能夠有效地促進人參皂苷Rg1的腸道吸收，人參皂苷Rg1與1mmol/L腎上腺素合用后，人參皂苷Rg1在大鼠體內的AUC增加28.19倍。李亞梅等［31］發現明膠可以加快小鼠對黃連總生物堿的吸收，可使黃連總生物堿在小鼠體內的AUC由（17.6±0.18）（mg·h）/L增加至（31.1±0.53）（mg·h）/L。Ho等［32］發現D-α-生育酚聚乙二醇400琥珀酸能夠顯著提高紫杉醇的口服生物利用度，與市售制劑相比，生物利用度提高了3.1倍。同時，隨著對天然藥物研究的不斷推進，越來越多新的吸收促進劑被發現。有研究［33］表明植酸（phyticacid）能夠促進花青素在大鼠和人體的口服吸收；胡慧玲等［34］認為冰片在一定劑量范圍內可促進鹽酸小檗堿在大鼠小腸吸收。

但是，大量研究顯示［29］，吸收促進劑在改善細胞通透性的同時可能產生毒性作用。殼聚糖、卡波姆等本身就是藥用輔料，沒有毒性；膽酸鹽及酰基肉堿能夠可逆性調節緊密連接，毒性較低；而表面活性劑類對黏膜的損傷較大。因此，吸收促進劑目前在基礎研究中應用較多，而在產品中應用較少，這也提示我們在運用吸收促進劑改善藥物口服生物利用度的同時，應進行吸收促進劑的毒性實驗，為吸收促進劑能夠推廣應用于新藥產品奠定基礎。

2.4基于藥物生物藥劑學特征的給藥系統設計

在中藥給藥系統研究過程中，處方前研究往往較多地考慮中藥活性成分的理化性質，而中藥活性成分的生物藥劑學特征常常被忽視。隨著中藥現代化進程的加快，越來越多的制劑工作者深刻體會到充分了解中藥活性成分生物藥劑學特征的重要性。除中藥單體以外的中藥制劑中間體（中藥提取物、中藥復方提取物）成分復雜，雖然目前已能對中間體進行充分的理化性質研究之后再進行制劑成型性研究，或者體外評價也表明能達到預期目的，但由于不清楚中間體的生物藥劑學特征，仍會在體內實驗后發現不能達到理想的效果。

因此，加強中藥多成分生物藥劑學特征研究，是中藥現代化面臨的一項艱巨任務，只有結合中藥活性成分的理化性質和生物藥劑學特征才能合理設計給藥系統，達到提高生物利用度的目的。黃芩苷為黃芩的有效成分之一，但口服黃芩苷吸收較差，生物利用度較低。有研究比較了黃芩素與黃芩苷大鼠體內藥代動力學，結果顯示在等摩爾劑量下，黃芩素比黃芩苷的達峰濃度高、生物利用度高［35］。可能是由于黃芩苷需經微生物水解轉化成黃芩素才能被機體吸收的緣故，因此可考慮使用黃芩素替代黃芩苷以解決黃芩苷吸收難的問題。本課題組長期致力于中藥復方的藥代動力學研究，研究過程中發現某些中藥復方中各類成分在藥代動力學方面具有一定拮抗作用，影響中藥復方整體藥效的發揮［36-38］。在此基礎上，我們設計將各類成分分別提取并制劑成型后，組成新的中藥復方釋藥系統，避免有效成分之間吸收過程的相互干擾，從而提高整體中藥復方的生物利用度。

2.5基于配伍規律的中藥復方制劑處方設計

我國的傳統中藥尤其是中藥復方是在中醫理論指導下逐漸發展起來的。中藥復方講究藥味之間的合理配伍，古人在臨床用藥時積累下來的復方配伍，有一定的合理性。但由于當時科技發展水平有限，這些復方配伍規律也有諸多不合理的因素。

因此，需充分了解中藥的復方配伍規律并合理利用這些規律，避免藥味間的拮抗作用，加大協同作用，才能夠研制出更有效的中藥復方制劑，推動傳統中藥走向現代化、國際化。楊祖貽等［39］研究了溫里藥配伍對活血藥赤芍效應成分芍藥苷小鼠口服生物利用度的影響。結果顯示，溫里藥胡椒、肉桂、小茴香、吳茱萸、花椒分別與活血藥赤芍配伍，能提高赤芍主要有效成分芍藥苷的生物利用度。提示在中藥復方制劑的研究中可考慮將上述5種溫里藥與赤芍配伍以求達到赤芍活血效應最大化。

此外，有研究表明，將肉桂與當歸配伍［40］后復方中阿魏酸的生物利用度較配伍前提高了2倍以上。這從復方有效成分生物利用度的角度揭示了活血溫里復方配伍的科學內涵，同時也為中藥復方制劑研究提供了生物藥劑學基礎。由于中藥復方成分極其復雜，各成分間總會存在或多或少的相互作用，探索中藥復方的配伍規律只能由簡入繁、循序漸進地進行，同時還需遵循中藥復方配伍規律對中藥復方制劑進行合理處方設計，才能提高中藥復方的生物利用度，充分發揮復方效應成分的藥效。

3展望

綜上，目前改善中藥活性成分生物利用度的方法大多受到載藥量的限制，需依賴加入大量輔料來改善中藥活性成分的理化性質，只適于活性很強的單體成分，不適于中藥提取物及中藥復方，而傳統中藥的發展絕大多數依賴于中藥提取物及中藥復方的發展，因此需在中藥單體生物利用度研究的基礎上，嘗試并加強中藥提取物及中藥復方生物利用度的研究。筆者認為要達到以上目的，目前亟需解決以下幾個關鍵問題。

3.1制劑前中間體

（中藥提取物或中藥復方物質）生物藥劑學分類研究化學藥物有生物藥劑學分類（Ⅳ類），其中有兩類不利于吸收，即生物利用度差。在藥物的生物藥劑學分類研究（主要是溶解性和膜滲透性）基礎上進行口服給藥系統的處方設計，改善其生物利用度，主要是通過改善溶解性和黏膜通透性而達到目的。中藥與化藥有許多不同，最大的不同即為中藥的研究對象常常為較復雜的混合物而不是純度很高的單體。目前大多數混合物只能以少數指標成分進行定量，還未能將混合物的化學結構、物質基礎完全分析清楚。因此，不能將該理論生搬硬套于提高中藥口服生物利用度的研究中。但是否也能對中藥制劑前中間體進行表觀的生物藥劑學分類研究，對其溶解性和滲透性進行測定和表征，從而根據這種分類快速準確地進行改善中藥活性成分生物利用度的研究？

首先需對中藥提取物、中間體半成品標準化，保證不同廠家、不同批次產品的一致性，如主成分的含量、溶解性等；其次則應選取多個模型藥物進行規律探索，挖掘制劑前中間體的理化性質與體內吸收之間的相關性，尋找解決中藥吸收問題的普遍適應性。我們課題組針對中藥提取物溶解性能的表征方法進行了一些有益的探索，如分別采用沉淀法、指標成分法和粒徑測定法等不同方法對駱駝蓬總生物堿提取物的溶解性進行了研究［41］，為其劑型設計提供了依據。但中藥中間體的生物藥劑學性質和分類研究是一項復雜而艱巨的工程，需要科研工作者前赴后繼地努力才能得以實現。

3.2中藥制劑生物利用度的評價方法探索

中藥復方制劑中效應成分復雜且有些成分含量甚微，如何通過測定體內有效血藥濃度進行生物利用度評價是亟待解決的一大難題。目前，大多以中藥中的活性成分為指標來代表制劑的生物利用度，但這是否能夠反映中藥制劑整體的生物利用度，或者這是否能被稱作是中藥制劑的生物利用度，均存在疑問。因此，需要進行能夠較為準確的測定中藥制劑生物利用度的研究方法探索，應在化學藥物生物利用度研究現狀的基礎上進行延伸。中藥單體成分可借鑒化藥研究方法，而中藥提取物或復方制劑則需在此基礎上開拓新的道路。其中如何體現中醫理論指導下的中藥制劑的特點，即各個成分綜合作用的整體性特征，是中藥制劑生物利用度方法研究中需解決的關鍵問題。

3.3中藥物質胃腸吸收相互作用機制的探討

化學藥物腸吸收研究認為藥物必須溶解后才能透過生物膜進入機體，中藥物質的腸吸收理論是否類同？眾所周知，中藥成分十分復雜，中藥提取物或中藥復方往往是幾類活性成分同時存在，而每一類中還有許多種成分，除此之外，還存在大量伴生物質，在腸吸收過程中，各種物質的相互作用交錯復雜，不僅存在活性成分之間的相互作用，還有活性成分與伴生物質的相互作用。

第6篇：用藥制度范文

理化特性有機磷農藥屬有機磷酸酯或硫化磷酯類化合物，多呈黃色或棕色油狀、脂溶性液體，易揮發，遇堿易分解，常具蒜臭。我國常用的品種有內吸磷(E-1059)、甲硫磷、對硫磷(1065)、內吸磷、敵敵畏、殺螟松、稻瘟凈、敵百蟲、馬拉硫磷等。敵百蟲在堿性溶液中可變成毒性較強的敵敵畏。有機磷農藥能經皮膚、呼吸道和消化道侵入人體。

臨床表現　其主要毒性作用是抑制神經系統的膽堿酯酶活力，使乙酰膽堿堆積，導致一系列毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經系統癥狀為主的臨床表現。潛伏期長短與有機磷農藥的品種、劑量和進入人體的途徑密切相關。誤服后一般約20min、吸入后1～2h，經皮吸收后約6h內發病。

①輕度中毒：有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、多汗、胸悶、視力模糊、無力等癥狀。瞳孔可能縮小。全血膽堿酯酶活性一般在50％～70％。②中度中毒：除上述癥狀外，有肌束震顫、瞳孔縮小，輕度呼吸困難、大汗、流涎、腹痛、腹瀉、步行蹣跚、意識清楚或模糊。全血膽堿酯酶活性一般在30％～50％。⑤重度中毒：除上述癥狀外，并出現下列情況之一者，肺水腫、昏迷、呼吸麻痹、腦水腫。全血膽堿酯酶活性一般為正常人的30％以下。④遲發性神經病：在急性重度中毒癥狀消失后2～3周，有的可出現感覺、運動型周圍神經病，神經一肌電圖檢查顯示神經源性損害。

急救處理　①立即將患者移離中毒現場，更衣。除敵百蟲中毒外，受污皮膚均可用冷肥皂水或2％～5％碳酸氫鈉溶液徹底沖洗。敵百蟲中毒可用溫水沖洗。②經口中毒者，令患者口服鹽水或溫水后，刺激患者咽部催吐，不能合作者可用2％～5％碳酸氫鈉溶液或生理鹽水徹底洗胃(敵百蟲中毒忌用碳酸氫鈉，可用1:5000高錳酸鉀溶液洗胃)。樂果中毒忌用高錳酸鉀洗胃。每次洗胃液成人不超過500ml，以防胃內容物進入腸道。要反復洗胃，直至洗出液無農藥氣味為止，然后留置胃管。以便繼續吸出胃液中排出的農藥。③解毒劑的應用：常用膽堿酯酶復能劑如解磷定及乙酰膽堿拮抗劑如阿托品。應用藥物及劑量參見表1。

各患者對阿托品的耐受量及阿托品化所需劑量有較大差異，治療時并無規定劑量，醫生應在患者床邊密切觀察，隨病情變化而增減劑量，要防止阿托品中毒。出現阿托品中毒，如煩燥不安、幻覺、瞳孔放大、手足抽搐或有“撮空理線”等異常動作，皮膚燙熱、干燥、高熱、尿潴留、神志模糊等時，應立即停用阿托品，并注射大量葡萄糖生理鹽水，以排出阿托品。同時給予對癥治療，必要時可注射阿托品拮抗劑如毛果蕓香堿等。

氯磷定、解磷定過量也可引起中毒，突出的表現是膽堿酯酶顯著降低及一系列神經系統癥狀如癲癇發作及呼吸抑制等，也應立即停藥，并大量補液，以促使其排泄。

已大量注射阿托品及氯磷定，較長時間后患者仍然昏迷者，應詳細檢查神經系統，有無腦水腫，積極治療。

第7篇：用藥制度范文

關鍵詞：復能劑；急性有機磷農藥中毒；救治分析

急性有機磷農藥中毒是臨床較常見的緊急性疾病，一般具有發作急、病情重的特點，如不能及時進行有效救治，將嚴重威脅到患者的生命安全。臨床治療時存在一些問題降低了該病的治療效果（如臨床中經常出現的藥品使用方式不當，劑量不合適等問題）。本次實驗中我院以適量阿托品聯合突擊劑量復能劑清毒治療急性有機磷農藥中毒效果良好，有效縮短了患者住院時間，降低了并發癥發生幾率，臨床治療效果明顯，患者滿意程度較高。現將本次實驗進行總結匯報如下。

1資料與方法

1.1一般資料 以鎮雄縣人民醫院自2013年4月～2016年8月收治的50例急性有機磷農藥中毒患者為觀察對象，按照不同的治療方法，將其分為兩組，每組各25例。一組為常規組，治療方法為常規清除毒物的方法；另一組為觀察組，治療方法在給予清除毒物的基礎上，以適量阿托品聯合突擊劑量復能劑清毒治療。對兩組患者的住院時間、并發癥發生率以及患者治療滿意率進行對比分析。常規組男性患者13例，女性12例，年齡38～68歲，平均年齡58歲；觀察組男性患者12例，女性13例，年齡40～66歲，平均年齡53歲。使用患者均確診為急性有機磷農藥中毒且無其他基礎疾病，所有患者的臨床資料對比差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2方法 常規組患者使用常規清毒法進行治療，觀察組以適量阿托品聯合突擊劑量復能劑清毒治療。具體的治療步驟分為：①常規清毒處理，視患者具體情況進行常規清毒，皮膚污染患者入院后及時以清水進行全身清洗。若為口服中毒者，使用清水對患者進行反復洗胃，直到洗清為止。②阿托品靜脈注射，開始時以2 mg阿托品進行注射，然后注射1 mg/min。當患者有口干、皮膚干且心率保持在90～100次/min等狀態時，再酌情給與患者0.5～1 mg劑量的阿托品繼續注射，注射頻率為1次/2～5 h。③復能劑注射，將1 g氯磷定進行肌肉注射，注射頻率為前三次注射1次/2 h，后f減為1次/4 h注射，合計3次。④檢測膽堿酯酶，根據患者膽堿酯酶變換情況合理調整氯磷定用量（若膽堿酯酶上升，則氯磷定用法調整為1 g/次，2次/d，2 d后即可停止，反之則不再注射氯磷定）。

1.3評估指標 本次實驗以兩組患者的住院時間、并發癥發生率以及患者治療滿意率為評估指標。

1.4統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用？字2檢驗，對比結果以P

2結果

兩組患者均治愈出院，但觀察組患者的住院時間，并發癥發生率（實驗中觀察組有1例患者出現阿托品中毒，經對癥治療后痊愈；常規組出現3例心力衰竭患者，2例呼吸衰竭，經過救治后痊愈）均明顯低于常規組；觀察組患者的治療滿意率也明顯高于常規組，所有患者在經過治療后均治愈出院。數據對比結果差異有統計學意義（P

3討論

有機磷農藥中毒病情兇猛，臨床有極高的致死率，其原因即為患者中毒后通過膽堿能機制造成的呼吸衰竭（包括中樞和外周性呼吸衰竭）是致死的主要原因。阿托品是抗膽堿的有效藥品，通過在興奮呼吸中樞，減少支氣管平滑肌痙攣和分泌所致氣道阻塞，對減緩呼吸衰竭產生重要作用[1-2]。同時阿托品也能夠為復能劑創造更好的治療條件，使用復能劑后，促使磷酰化膽堿酯酶（磷化酶）進行復能，集聚的乙酞膽堿就會迅速被水解。所以重用膽堿酯酶復能劑使磷化酶恢復活力，是救治有機磷農藥中毒的關鍵[3]。

本次實驗使用的復能劑為氯磷定，由于氯磷定半衰期為1.0～1.5 h，使用0.5 g 氯磷定進行肌內注射，就可以使患者體內的血藥濃度達到4 mg/ml（最佳血藥濃度范圍為9～14 mg/m l）[4]，在此期間復能劑濃度越高，治療作用越明顯。但在臨床使用中用結合患者的具體情況酌量使用阿托品，防治中毒情況的出現[5]。

綜上所述，救治急性有機磷農藥中毒以適量阿托品聯合突擊劑量復能劑解毒治療效果良好，能夠縮短患者住院時間，降低并發癥發生幾率，臨床治療效果明顯，患者滿意程度高[6]。

參考文獻：

[1]肖李帥，熊錫山，王漢斌.肟類復能劑在治療急性有機磷農藥中毒中的研究進展[J].中國臨床醫生，2011，39（11）：32-34.

[2]潘春記，潘雷靈，祝香蘭，PANChunji，PANLeiling，適量阿托品聯合突擊劑量復能劑在急性重癥有機磷農藥中毒中的應用[J].中國現代醫生，2014，52（2）：138-139.

[3]Schons S V，de Mello T L，Rietcorrea F，et al.Poisoning by Amorimia （Mascagnia）sepium in sheep in northern Brazil[J].Toxicon Official Journal of the International Society on Toxinology，2011，57（5）：781-786.

[4]陳光文.目前救治急性有機磷農藥中毒應注意的幾個問題[J].醫藥前沿，2015，05（36）：127-128.

第8篇：用藥制度范文

1 誘導細胞凋亡

細胞凋亡紊亂是腫瘤發生的重要機制。腫瘤細胞通常表現為凋亡受阻，因此誘導腫瘤細胞凋亡是治療腫瘤的有效途徑之一。

1.1 通過調節Bcl-2 家族蛋白的表達誘導細胞凋亡

Bcl-2 家族蛋白包括能抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL 蛋白和促凋亡的Bax、Bak、Bad 蛋白。Bcl-2 家族蛋白之間相互作用，決定著細胞是否發生凋亡。最近研究顯示姜黃素干預后姜黃素呈劑量依賴性的方式促使人結腸癌LoVo 細胞胞質內Caspase-3 的活化以及細胞色素C 的釋放，LoVo 細胞明顯發生凋亡，進一步分析顯示姜黃素處理后細胞內Bax mRNA 及其蛋白的表達水平上調，同時Bcl-2 mRNA 及蛋白表達水平下調。姜黃素通過調節Bcl-2 家族蛋白的表達是姜黃素誘導LoVo 細胞凋亡的機制之一。多種藥用植物中含有山梨糖醇。研究顯示山梨糖醇處理HCT-116 細胞3 h 后，caspase-3 酶原裂解增加的同時caspase-3 酶原的底物PARP 也增加，細胞色素C 的釋放，Bax 表達增加，抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達明顯減少。下游信號通路的調查顯示山梨糖醇可激活p38 MAPK 信號通路，推測山梨糖醇激活線粒體途徑和上調Bax 表達以及下調Bcl-2 的表達可能是通過p38-MAPK 信號通路傳導凋亡信號引起細胞凋亡。

1.2 通過細胞自噬調節細胞凋亡

自噬與凋亡關系密切，自噬既可有利于細胞在不利環境中生存而抑制凋亡，然而有些情況下自噬活性的顯著增高促進細胞的死亡。Doublecortin 樣激酶-1(DCLK1)在結直腸癌等腫瘤細胞中有陽性表達并可能與腫瘤轉移及不良預后相關。Kantara C 等發現姜黃素抑制結腸癌的同時可以通過誘導自噬促使DCLK1- 陽性腫瘤干細胞生存，通過小干擾RNA(siRNA)沉默 DCLK1 可觸發結腸癌干細胞凋亡，終止姜黃素干預后通過激活自噬引起的大腸癌干細胞的生存。DCLK1-siRNA 和姜黃素聯合運用顯著抑制結腸癌干細胞和其異種移植腫瘤的生長。DCLK1 作為抑制自噬作用的靶點可提高姜黃素的抗腫瘤效應。姜黃素新的衍生物bDHC 在人類結腸癌細胞中顯示了穩定而又強烈的細胞毒性活性。bDHC 干預多種結腸癌細胞系后可在細胞死亡前期誘導自噬體形成，自噬引起上游的poly- 泛素化蛋白質的積累和內質網應激的增加從而導致細胞死亡，其中內質網應激是bDHC 觸發細胞死亡的主要機制。

1.3 通過調節細胞內鈣離子濃度和活性氧的產生誘導凋亡

細胞內鈣離子濃度的增高和細胞內活性氧(ROS)的生成增加了細胞凋亡的敏感性。丹皮酚是中藥牡丹皮的活性成分之一。Li 等[6] 報道LoVo 細胞經丹皮酚處理48 h 后，LoVo 細胞內鈣濃度升高，RUNX3 基因的轉錄增加，隨后LoVo 細胞出現明顯的凋亡，丹皮酚的抗腫瘤作用機制可能是通過上調細胞內鈣離子濃度誘導RUNX3 基因的轉錄增加實現的。薯蕷皂苷具有抗腫瘤、抗過敏、抗病毒等作用。薯蕷皂苷處理HCT-116 后細胞內Ca2 +濃度上升，ROS、NO 的生成明顯增加，同時誘導型一氧化氮合酶的表達水平也明顯上調，HCT-116 細胞出現細胞凋亡和細胞周期阻滯。iTRAQ-based 蛋白質組學顯示鈣信號通路相關蛋白表達水平出現明顯上調，因此 Ca2 +、ROS 和NO 在薯蕷皂苷誘導HCT-116 凋亡中發揮重要作用。

Sestrin 2 蛋白是p53 蛋白的下游效應蛋白，Sestrin2 蛋白上調活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化誘導細胞凋亡。研究顯示槲皮素促使HCT116 和 HT-29 細胞內產生大量的ROS，ROS 的水平上調引起 sestrin 2 蛋白水平表達上調并誘導AMPK-p38 MAPK 信號通路關鍵分子磷酸化水平的增加誘導細胞凋亡[8]。Sestirn 2 表達增加引起的AMPK 蛋白質磷酸化可抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的促進細胞增殖和生存的能力并引起細胞凋亡，mTOR 也是槲皮素誘導的細胞凋亡的靶點之一。

1.4 通過調控p53 基因誘導細胞凋亡

眾所周知p53 基因是重要的抑癌基因，p53 蛋白通過多種途徑誘導腫瘤細胞凋亡。pre-mRNA processingfactor 4B(Prp4B)和突變型p53 過表達為癌細胞的特征。Shehzad 等發現Prp4B 超表達和其活性與HCT-15 細胞生存密切相關，是HCT-15 細胞凋亡的調控的重要因子。姜黃素能抑制人結腸癌細胞株HCT-15細胞增殖并誘導其凋亡，免疫印跡分析表明經姜黃素處理后細胞內caspase-3 活化，突變型p53、Prp4B 蛋白表達水平隨干預時間的延長逐漸下降。轉染單克隆Prp4B 于HCT-15 細胞可降低姜黃素介導的凋亡效應。因此姜黃素下調突變型p53、Prp4B 的表達水平可能是姜黃素誘導HCT-15 細胞凋亡的機制之一。

1.5 通過死亡受體途徑和線粒體途徑誘導細胞凋亡

藤黃素是攻毒抗癌中藥藤黃的有效成分。Huang等研究結果顯示藤黃素處理HT-29 細胞48 h 后細胞凋亡小體增加。Caspase-8，9，3 mRNAs 水平在藤黃素處理后顯著增加，凋亡相關的蛋白質如Fas、FasL、FADD、細胞色素C 和細胞凋亡蛋白酶活化因子-1 也明顯增加，pro-caspase-8，9，3 的蛋白水平明顯降低。結果分析顯示藤黃酸誘導HT-29 細胞凋亡效果可能由死亡受體(外在)和線粒體通路(內在)雙重通路起作用。

2 阻滯細胞周期，抑制細胞增殖

腫瘤細胞周期啟動、運行和終止的異常，使得腫瘤細胞獲得以增殖過多、凋亡過少為主要形式的失控性生長特征。腫瘤是一類細胞周期疾病。抑制腫瘤細胞增殖是腫瘤治療的關鍵之一。

2.1 通過抑制增殖相關信號通路抑制細胞增殖

Wnt 信號通路參與了動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生等重要生理過程。 -catenin 是Wnt 信號通路的樞紐分子。Wnt 信號通路的異常活化是腫瘤發生的重要機制之一。

Lee 等實驗發現秦皮乙素能與結腸癌細胞系DLD1、HCT116、HCT15 胞膜上 -catenin 蛋白凹槽中的氨基酸殘基 lys312、gly307、lys345 和asn387 結合并產生沉淀。秦皮乙素與 -catenin 結合降低- catenin/TCF 復合體的產生，從而阻礙 -catenin/TCF 復合體的核轉錄過程，c-myc 和細胞周期蛋白D1 的蛋白及mRNA 水平顯著降低，細胞增殖抑制明顯。

實驗結果顯示異槲皮苷也可以下調wnt8 靶基因的表達以及Xnr3 和 -catenin 在癌細胞中的磷酸化水平，抑制Wnt / -catenin 復合體下游的核轉錄引起的細胞增殖[13]。研究也顯示小檗堿處理HCT116 后細胞水平活化的 -catenin 減少，伴隨的E- 鈣黏素的表達增加，其抑制細胞增殖機制也和抑制Wnt 信號通路相關。

PI3K-Akt-mTOR 信號通路也是促進細胞增殖和存活的重要通路。研究顯示姜黃素明顯抑制LoVo 細胞PI3K 的活力，降低胞質Akt 磷酸化和其蛋白質表達水平，明顯抑制細胞增殖，表明姜黃素抑制LoVo 細胞增殖誘導是通過抑制PI3K/Akt 信號通路實現的。槲皮素誘導Sestirn 2 表達增加，引起的AMPK 蛋白質磷酸化，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的促進細胞增殖和生存的能力，mTOR 活性的抑制是槲皮素抑制細胞增殖的機制之一。

2.2 通過影響細胞周期機制抑制細胞增殖

大量研究顯示姜黃素可調節腫瘤細胞系中的多個細胞的信號轉導通路并擁有不同的分子靶點。Albring研究顯示周期素依賴性蛋白激酶(CDK2 激酶)是姜黃素的新的作用靶點，經姜黃素處理后細胞內CDK2 和其調節亞基細胞周期素E 的表達水平并沒有改變，但是姜黃素顯著抑制CDK2 激酶的活性，便CDK2的底物視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化水平明顯降低，因此引起結腸癌細胞G1 期阻滯和生存能力降低。新的化合物姜黃素類似物2a 和2b 通過增加細胞內的活性氧濃度，抑制氧消耗和降低線粒體膜電位影響HCT-116細胞的線粒體功能，從而抑制細胞的增殖。

Blakemore 等研究了在姜黃素干預下結直腸癌細胞系C aco-2 DLD-1，HCA-7 HCT116p53 + / +，HCT 116p53 - / -，HCT116p21 - / -，HT-29 和SW480 的細胞周期阻滯階段的問題。結果顯示姜黃素處理后大多數細胞系的細胞周期阻滯發生在G2/M 過渡期，HCT 116 和Caco-2 細胞系在有絲分裂期即被明顯阻滯。圖像分析發現有絲分裂進程損傷在所有細胞系都有發生，這種損傷包括染色體有絲分裂紡錘體異常和染色體缺陷。用DNA 損傷信號通路抑制劑預處理后可破壞姜黃素誘導的有絲分裂阻滯，但是對G2/M轉換期阻滯的影響很小。

Chen 等研究了在PTEN 基因的不同狀態下姜黃素抑制結腸癌作用的差異。研究顯示PTEN 基因損害時，結直腸癌細胞對5-FU、伊立替康或奧沙利鉑的敏感性沒有影響，但是PTEN 基因損害卻增加結直腸癌細胞對姜黃素的敏感性，增強姜黃素對結直腸癌細胞的毒性。PTEN 基因的缺陷同時也改變了姜黃素誘導的細胞周期阻滯的模式。在HCT116 PTEN + / +細胞中，姜黃素引起了G2/M 階段阻滯，而在HCT116PTEN - / -細胞中，姜黃素引起了G0/G1 期阻滯。表明姜黃素對存在PTEN 基因突變的結直腸癌有潛在治療作用。

丹參酮Ⅱ A 是活血化瘀藥丹參的主要有效成分。丹參酮-1 抑制HCT116 和SW 480 細胞的增殖，下調細胞周期蛋白D1 的表達水平。同時細胞周期蛋白D1的半衰期縮短。然而細胞周期蛋白D1 的mRNA 水平并沒有改變。進一步研究顯示丹參酮下調細胞周期蛋白D1 與改變細胞周期蛋白D1 蘇氨酸-286 位點磷酸化有關。

3 抑制腫瘤血管生成

腫瘤新生血管生成是腫瘤增殖、侵襲和轉移的前提。抑制腫瘤的血管生成是抗腫瘤治療的有效策略。血管內皮生長因子(VEGF)及其與相應受體的結合是啟動血管生成最重要的信號。VEGF 及VEGFR2 信號通路是抑制血管生成最重要的靶點。大部分中藥單體抑制腫瘤血管生成是通過減少腫瘤組織VEGF 的生成、阻斷VEGF 及其相應受體的結合、抑制VEGF 與VEGFR 激活的下游信號通路實現的。

去甲斑蝥素是斑蝥素的去甲基形式，去甲斑蝥素相比于斑蝥素，對腎、膀胱等部位的毒副作用明顯降低。研究顯示在同等劑量的去甲斑蝥素處理下，去甲斑蝥素對人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)的增殖抑制程度明顯強于LOVO 細胞。去甲斑蝥素能阻斷VEGF 誘導的HUVECs 細胞遷移、侵襲和管道形成。顯著抑制VEGF誘導VEGFR2、MEK和ERK 的磷酸化水平，這些研究結果顯示去甲斑蝥素優先以抑制血管生成來抑制腫瘤的增殖，其靶向血管生成的作用強于其對癌細胞的直接抑制作用，去甲斑蝥素抑制血管生成的機制是通過抑阻斷VEGFR2/MEK/ERK 的信號通路實現的。

薯蕷皂苷對C26、EA.hy926 和HUVEC 細胞系的抑制結果表明血管內皮細胞對薯蕷皂苷的干預更為敏感。體外實驗示薯蕷皂苷能抑制內皮細胞的遷移、侵襲和血管的形成。進一步免疫印跡分析表明，薯蕷皂苷干預后下調了HUVECs 細胞表面的VEGFR2 的磷酸化水平，下游的 FAK 和Src 激酶蛋白表達水平也明顯下調。AKT、ERK1/2 和P38MAPK 總蛋白水平雖然沒有變化，但是AKT、ERK1/2、P38MAPK 的磷酸化水平明顯下降。體內實驗也顯示薯蕷皂苷能抑制C26結腸癌BALB/c 小鼠模型體內血管生成，顯著降低腫瘤組織中血管密度。這些結果有力地表明，薯蕷皂苷通過抑制HUVECs 細胞VEGFR2 信號通路以及調節AKT/MAPK 信號通路抑制血管生成。

Zhou 等證實丹參酮Ⅱ A 可以抑制C26 細胞在裸鼠體表形成的異位移植瘤腫瘤的生長，抑制腫瘤內VEGF 的表達。HCT-116 細胞實驗表明丹參酮Ⅱ A 呈劑量依賴性的抑制COX-2 和VEGF 的表達。丹參酮Ⅱ A 能通過抑制COX-2 和VEGF 的表達水平有效抑制腫瘤的生長和結腸癌血管的生成。牛蒡苷元是牛蒡子的有效成分。Gu 等發現非細胞毒性劑量的牛蒡苷元呈劑量依賴性地減少人類皮膚微血管內皮細胞的增殖而不影響他們的遷徙和形成血管結構的能力。同時下調內皮細胞絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶AKT 磷酸化水平以及VEGF 2 和細胞增殖核抗原的表達，抑制新生血管從主動脈的出芽。此外，牛蒡苷元處理后腫瘤細胞的VEGF 分泌減少。

蘆薈素在體外能顯著抑制HUVECs 的增殖、遷移和管道形成能力。免疫印跡顯示蘆薈素抑制內皮細胞表面VEGFR2 的活化以及下調轉錄激活因子3(STAT3)的磷酸化水平。此外，SW620 細胞系中的轉錄激活因子3(STAT3)激活蛋白、STAT3- 調控抗凋亡蛋白(BclxL)、增生蛋白(c-Myc)、VEGF 在蘆薈素處理下蛋白表達水平下調。小鼠體內異種移植腫瘤的體積和重量也大幅減少，且無明顯毒性。蘆薈素可能通過阻斷STAT3激活抑制腫瘤血管生成和增長。

4 抑制腫瘤侵襲轉移

據統計，80% 以上的惡性腫瘤患者死于腫瘤的侵襲和轉移，因此抑制大腸癌的侵襲轉移是治療大腸癌的關鍵。

4.1 通過下調與促進腫瘤轉移有關的基因的表達抑制腫瘤侵襲和轉移

體內外實驗顯示姜黃素能顯著抑制結腸癌細胞的遷移、侵襲和新轉移灶的形成。轉錄因子SP1 和腫瘤的轉移有關。姜黃素能抑制轉錄因子SP1 的活力，下調受SP1 調節的基因如ADEM10、calmodulin、EPHB2、HDAC4、SEPP1 的轉錄，抑制FAK 磷酸化，減少結腸癌細胞CD24 的表達，上調E- 鈣黏素的表達，發揮其抗侵襲轉移的作用。

4.2 通過抑制細胞運動抑制腫瘤侵襲和轉移

皮層肌動蛋白結合蛋白(pTyr421-CTTN)參與纖維狀肌動蛋白的組裝和細胞的運動以及侵襲，是癌細胞運動和侵襲的必備要素。研究發現pTyr421-CTTN 在結腸癌主要的細胞系中表達明顯增加，但在mRNA水平沒有明顯變化，提示CTTN 的異常主要是蛋白翻譯后修飾水平的變化。蛋白酪氨酸磷酸酶N1 是pTyr421-CTTN的去磷酸化酶，研究顯示姜黃素明顯下調HCT116 和SW480 細胞系中的pTyr421-CTTN 蛋白水平，并誘導蛋白酪氨酸磷酸酶N1 的高表達引起pTyr421-CTTN 的去磷酸化從而抑制其活力，減少HCT116、SW480 細胞的遷移，但對HT-29 細胞無明顯影響。

4.3 通過抑制基質金屬蛋白酶的表達抑制腫瘤侵襲和轉移

有研究表明黃連素通過減弱cox-2/PGE2 的表達水平，進而減少JAK2 和STAT3 磷酸化以及MMP-2/9 表達，抑制結直腸癌細胞生長、遷移和浸潤。增加cox-2/PGE2 表達會抵消黃連素對JAK2/STAT3 信號通路的抑制。因此黃連素可能通過下調cox-2/PGE2-JAK2/STAT3 信號途徑抑制的結直腸癌侵襲和轉移。

5 化療增敏作用和逆轉腫瘤細胞多藥耐藥

腫瘤細胞的多藥耐藥(MDR)是大腸癌化療失敗的常見原因。以往研究表明，部分化療藥物誘導細胞凋亡的同時可激活NF- B 通路促進細胞存活，從而減弱化療誘導的細胞凋亡效應，抑制NF- B 活性可提高5-FU、阿霉素等化療的敏感性。

研究顯示小檗堿能呈劑量依賴性的方式抑制由伊立替康誘導的NF- B 通路的活化，抑制由NF- B 通路激活的抗凋亡基因C-IAP1、C-IAP2、Survivin 和BclXL 的轉錄，從而增強伊立替康化療的敏感性。

第二代Hsp90 抑制劑NVP-AUY922 顯著抑制對NVP-AUY922- 敏感的 CRC 細胞內一系列參與調節細胞生長和死亡的激酶的活性。NVP-AUY922- 同時誘導存活素表達的上調，從而削弱藥物對細胞抑制的活力，小檗堿(BBR)能有效抑制存活素表達，與NVP-AUY922 一同使用產生協同抗增殖效應。NVPAUY922和BBR 通過抑制CDK4 的表達以及上調microRNA-296-5p 抑制Pin1- -catenin-cyclin D1 信號通路從而抑制細胞的增殖。

穿心蓮內酯對順鉑誘導的細胞凋亡具有協同作用，實驗分析穿心蓮內酯通過改變Bax 和Bcl-2 的蛋白和mRNA 水平以及增加Fas/FasL 在LoVo 細胞上的結合，促使細胞色素C 釋放增加，激活半胱天冬酶，從而加強順鉑的促凋亡效應。實驗證明姜黃素加強了5-FU 誘導的促凋亡蛋白(caspase-8、caspase-9、caspase-3、PARP 和Bax) 的表達和前體蛋白的裂解，下調了抗凋亡(Bcl-xL)和促增生性(周期蛋白D1)蛋白的表達。5-FU 誘導凋亡的同時可激活NF- B/PI3K/Src 信號通路，消弱5-FU對腫瘤細胞的細胞毒效應。5-FU 聯合姜黃素后，姜黃素通過抑制I Ba 激酶對I Ba 的激活以及下調I Ba 的磷酸化，抑制NF-kB/PI-3K/Src 信號通路對細胞的生存保護效應，從而明顯增加5-FU 的促凋亡效應[31]。另一研究顯示姜黃素可促進核凋亡誘導因子(AIF)、Endonuclease G 的表達， 同時抑制NF- B 通路引起的抗凋亡效應，表明姜黃素一方面通過增加AIFendonucleaseG 信號調節通路誘導的細胞凋亡，一方面抑制NF- B 信號通路的引起的凋亡保護作用。增加了結腸癌細胞對鉑類藥物化療的敏感性。

microRNA-21(miR-21)通過下調多個腫瘤抑制基因如PTEN 基因促進腫瘤的侵襲及轉移。miR-21 的過表達引起PTEN 基因表達的減少。CDF 是一個新的姜黃素類似物。經CDF 處理后，耐藥的結腸癌細胞株HCT116、HT-29 胞內 miR-21 表達下調，上調了Akt的磷酸化水平，PTEN 基因的表達水平得以恢復，腫瘤的侵襲及轉移能力明顯受到抑制。CDF 對耐藥結直腸癌細胞內 miR-21-PTEN-Akt 通路的干預作用使得CDF 成為改善化療耐藥的一個有前途的抑制藥物。

Liu 等發現結直腸癌細胞系MDR-Caco-2 細胞過表達cox-2 和MDR-1 相關蛋白，同時NF-kB 信號通路的相關蛋白表達上調。青藤堿可抑制NF-kB 信號通路下調MDR-1 和cox-2 相關蛋白的表達提升MDRCaco-2 細胞對阿霉素的敏感性。

原人參二醇是人參在腸道微生物作用下產生的代謝物，研究顯示原人參二醇增加氟尿嘧啶對結腸癌的化療作用。氟尿嘧啶阻滯腫瘤細胞于S 期，而原人參二醇促使腫瘤細胞阻滯在G1 期，加強了細胞增殖的抑制。同時也明顯增加了細胞的凋亡。利用生物熒光成像，顯示原人參二醇和氟尿嘧啶聯合運用顯著降低腫瘤生長。

6 抑制腫瘤的糖酵解供能和預防腫瘤的形成

6.1 抑制腫瘤的糖酵解供能

糖酵解是腫瘤供能的主要方式。抑制腫瘤的糖酵解途徑是抑制腫瘤的有效策略。經姜黃素處理24 h 后，HCT116 和HT29 細胞的增殖抑制并出現凋亡。姜黃素干預后細胞對葡萄糖的攝取以及細胞內ATP 的生成顯著減少，細胞乳酸代謝能力明顯下降。40 molL- 1的姜黃素對糖酵解途徑關鍵酶磷酸葡萄糖變位酶和6磷酸果糖激酶(PFKFB1/4 和PFKFB2 亞型)基本上沒有影響，但是降低了乳酸脫氫酶蛋白和糖酵解另一關鍵酶已糖激酶Ⅱ(HK Ⅱ)的表達。姜黃素降低HK Ⅱ蛋白質水平及其活性，同時刺激HK Ⅱ從大腸癌線粒體上解離。導致胞內Bcl-xL 蛋白水平下降，Bax 蛋白表達上升，激活了細胞色素C，從而誘導細胞凋亡。

6.2 預防腫瘤的形成

人結腸癌組織中cox-2 的高表達和正常細胞的惡性轉化有關，抑制cox-2 的表達可以預防結直腸癌的發生和發展。研究發現丹皮酚抑制結直腸癌細胞的增殖，誘導其凋亡的效應與cox-2 表達減少和PGE2 合成下降有關。免疫印跡分析表明，丹皮酚抑制cox-2 的上游調節器NF- B 通路蛋白的激活，抑制NF- B 蛋白移位進入胞核引起的cox-2 和PGE2 相關基因的轉錄。隨著丹皮酚劑量的提升，促凋亡因子Bax 的表達增加，同時抑制性凋亡因子Bcl-2 的表達下降。Caspase-3、caspase-9 被激活，線粒體膜蛋白丟失，進而誘導細胞凋亡抑制炎癥相關結直腸腫瘤的形成。

黃芩苷元明顯降低AOM/DSS 誘導的小鼠結腸炎相關腫瘤的形成和炎癥的發病率，黃芩苷元通過激活過氧化體增殖物激活型受體 (PPAR )抑制NF- B的功能，引起細胞增殖的抑制。黃芩苷元抗炎及抑制細胞異常增生作用可能是通過PPAR 激活介導的。

基因芯片陣列顯示經小檗堿處理后 Wnt 通路的靶基因c-Myc 下調5.3 倍。TOPflash 分析顯示Wnt 的活力在小檗堿處理后顯著降低，小檗堿通過上調腺瘤肉病桿菌基因(APC)的表達，形成穩定的APC-- catenin 復合體破壞了 -catenin 的核轉錄過程。給予ApcMin/ +鼠口服小檗堿后表現出腸息肉的數量減少和體積減小。這些觀察表明小檗堿通過抑制Wnt / -catenin 信號通路抑制結腸腫瘤形成。

組織型轉谷氨酰胺酶(tTG)在人類結直腸癌中表達增加。tTG 可能是腫瘤化學預防和治療一個重要的靶點。研究顯示tTG 是斑蝥素的一個新的作用靶點，斑蝥素通過抑制tTG 在蛋白水平和mRNA 水平的表達減少實驗動物體內的腫瘤的形成，因而具有預防大腸癌發生的作用。

小檗堿明顯抑制AOM/DSS 誘導的結腸上皮增殖和腫瘤發生，同時減少結腸組織內ki-67 和cox-2 的表達。其機制一方面是通過AMPK，抑制AMPK 的下游分子哺乳動物雷帕霉素靶(mTOR)，下調mTOR 下游的4 e 結合蛋白1 和p70 核糖體S6 激酶抑制細胞的增殖，另一方面小檗堿通過下調NF-B 的活力，減少細胞周期蛋白D1 和存活素的表達，增加p53 的磷酸化和caspase-3 酶原的裂解促進細胞凋亡。

Nrf2/ARE 是近年新發現的機體抵抗內外界氧化和化學等刺激的防御性轉導通路。活化的Nrf2 進入細胞核，與抗氧化反應元件(ARE)結合，啟動ARE 下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶體/ 分子伴侶等基因轉錄和表達以抵抗內外界的有害刺激。木犀草素促使Nrf2 表達增加，增加其下游的Ⅱ相解毒酶的表達。木犀草通過p38 MAPK-Nrf2/ARE 信號通路顯著減少H2O2- 誘導的氧化應激和細胞死亡。

第9篇：用藥制度范文

有人的地方就有人際關系，人與人之間在身體和心理上都存在距離，不同的距離會引起不同的心理反應。孔子曾用“近之則不遜，遠之則怨”描述過人際距離的復雜和不易把握。師生是教育者與受教育者的關系，既不能無原則地靠近，又不能無底線地疏遠，因而更需要健康的、能使雙方感到寬松自在的物理距離和心理距離。適度距離需要用心經營，需要在實踐中調整，為此，教師要致力于做好設置、磨合和調適的工作。

一、用心做好設置

社會學家庫利的研究表明，大多數人“在陌生人的觀察下或多或少會感到焦慮和窘迫，有些人甚至和不熟悉的或意氣不相投的人坐在同一房間里也會感到煩惱和疲勞。”通常教師能夠體會到，因為性別、親疏、職級、資歷的差異，人與人之間會自覺或不自覺地拉開到心安的距離，經歷過“信任流失”或“信心受損”的人對人際距離尤為敏感。教師也能體會到，人與人的物理距離和心理距離有時反差很大，有些人“天涯若比鄰”，有些人則“咫尺天涯”。我們有理由把人際距離看作社會鏈條的縫隙，不論處于哪個系統，太緊或太松都不利于運行。教師要處理好與學生的關系，首先就要考慮使師生之間保持一個恰當的距離。其中，身體距離很容易控制，而心理距離由于難以量化并且不斷變化，總是處于游移與修正之中。作為主導者，教師要經營好師生間適當的心理距離，就要從設置發展目標和定位人際距離起步。

1.設置發展目標

正常人都會為自己尋找存在價值，都有所追求的發展目標。教師也會根據自身的現狀、潛力、觀念以及外部可用資源來為自己設置發展目標，通常情況下，適合自己的目標就是最好的目標。設置目標時要包括實現目標的路徑、任務和時限，為了使目標更合理可行，可以向他人尋求幫助和建議。教師常見的問題是過多關注長期的重大的目標，而輕忽中短期的具體目標，很多教師會設定奮斗十年八載成為名師的目標，卻很少注意到眼前還有個調整與學生距離的問題。多數教師帶同一批學生的周期是三年，因此教師應該注重為自己設置三年期的發展目標，也幫助學生設置好三年的成長目標，并把經營師生間的適度距離納入其中，這種經營工作必須是細微而具體的，是容易落實并可以被檢驗的。

2.定位人際距離

定位好現狀，就能真切看清自己的“家底”；定位好目標，就可以厘清發展中需要解決多少問題；定位好人際距離，就可以明晰雙方合作時應該校正哪些不和諧因素。無論定位自己、定位他人，還是定位雙方距離，都不是一件容易的事，因為其中涉及到許多復雜的非智力因素。找不準定位就會影響到今后規劃的走向，突出表現為兩個方面的困難：一是難以確定發展的目標、任務與時限；二是難以對所做工作進行評判和調整。

教師要意識到“促進學生發展”是自己職業生涯的中心任務，認識到教育者和被教育者的師生倫理定位，也正是這個定位決定著師生之間必須有適度的距離。例如，對低年級的個子矮的學生蹲下身或者彎下腰，就是使師生間有一個便于交流的合適的身體距離；用各種方式去了解、適應每個學生的不同特點并引領學生的發展，就是在創設并利用師生間適度的心理距離來解決問題。

二、用心做好磨合

不管是個人對個人，還是個人對群體，人與人的相處需要磨合。磨合是在積累實踐經驗的基礎上調整人際關系的過程。沒有同一性就不合群，就難以共事；沒有獨特性就缺乏存在感，就容易變成多余的人。教師與學生的磨合不是為了消滅個性或磨平棱角，而是為了探尋相互尊重的恰當距離以共同發展。師生間的磨合是在共同目標或共同任務下的整合，是要形成更加強有力的組合，更快速優質地完成既定任務，因此這種磨合會使教師愿意包容或諒解自己所不認同的一些事物，愿意正視并修補自己的不足，并最大程度地保持和發揮各自的優點，使這種磨合更有助于學生學習知識與增長智慧。所以，探尋適度距離的磨合是使教師與學生雙贏的。“認識自己”不容易，“理解他人”更艱難，因此需要較長時間的摸索與實踐。有磨合才有配合，有配合才有合力，教師要引導師生間的磨合，就要特別注意發現問題和互動交流。

1.發現問題

學校是一個小社會，由于人員較少、透明度較高和自覺性較強，突破道德、是非或法律底線的事較為罕見。這使得校內的人際關系相對校外更為單純，但這并不意味著學校里的問題就少。在師生的磨合中，本來看似很小的問題或本來隱藏的問題都可能漸變或銳變，從而引發人際距離的變化。師生之間的交往互動，各種場合中的合作，乃至矛盾的妥協或消弭，都有一個“度”，這個“度”可以是明文規定，可以是沿襲而成的習慣，也可以是逐漸成形的共識。教師要通過“度”來發現問題。教師與學生的磨合，必須在適“度”的區間內，因而要經常處于調整中。教師與學生的距離應該有“度”，教師心中要有一把衡量的尺子，這把尺子上，不僅應有學校的教育追求和學生家長期望的刻度，而且應有國家法律和學校約束的刻度，還應該包含當地習俗、宗教與各種傳統禁忌的刻度，教師要通過心中的尺子來衡量距離的“過”或者“不及”，發現問題，尋找原因，研究解決辦法。

2.交流互動

教師要面對的學生是各式各樣的，每個學生都是獨特、完整而不與他人完全重合的，教師可以引導學生思考，可以帶領學生行動，但無法取代學生的觀念，也無法取代學生的思維，更無法取代學生的愛憎。所以，教師要了解學生，不能光看學生的行動，也不能只聽周圍人的評價，而是要透過直接的交流互動以更全面地分析判斷。

當人受到情緒和情感的影響時，就不夠理性，看問題就不夠客觀，就會因為個人的印象或好惡來決定與他人的距離，甚至外貌、服飾、語調、衛生狀況等都會成為親近或疏遠的理由。每個教師在其教育生涯中，都要與眾多學生打交道，不可能每個學生都是人品優秀或易于接近的。教師會碰上厭學者，會碰上自閉者，甚至會碰上蠻橫粗暴的學生，這就需要其調整好自己的心態，付出更多的時間和耐心，主動與學生溝通交流，哪怕只有微弱的一線希望，也要盡最大努力。加強對話，弱化對峙，對矛盾達成理解、諒解與和解，才能減輕學生既有的發展阻力，逐步開發學生的發展潛力。

三、用心做好調適

人的發展變化是累積漸進的，驚訝于他人的“突變”是因為對他人積累的過程不了解。積累過程的長與短，取決于個人與環境的綜合因素。教師自身的發展大多較為穩健，而學生的成長則充滿變數，任何謀求一聲棒喝就能“頓悟”或者一次幫助就能“突變”的想法都是過分天真的。教師在發展學生和發展自我的進程中，與學生之間會有很多交集，因此在待人處事上就要設定和調控好與學生的距離，距離越舒適就越有利于交流與解決問題，就越容易實現目標或完成任務。距離的“舒適”是一種心理感受，它是建立在信任的基礎上的，信任多是在不斷排除猜疑后逐步構建起來的。一方面，師生長時間相處難免矛盾的產生，有矛盾就需要化解；另一方面 ，長時間相處更能增進彼此的了解，更有利于將關系調整到舒適距離。調適更注重結果，要找到切合實際的路徑；調適不是大革命而是小改革，是通過把一個大目標分解成多個容易做好的小目標，漸進地達到完善。“調整自我”和“幫助學生”是教師最重要的功課。

1.調整自我

坐著不動也會變老，所以人生總是處在變化中。人生圓滿必須有人際關系的成功，良好的人際關系需要不斷地調整自我。能夠改變環境的人也在跟隨變化而改變自己，改變不了環境的人則要為避免被邊緣化而改變自己，所以，每個教師都無法做到始終規行矩步，都需要不斷調整自我，只有通過調整才能適應自身與外部的變化，更加合理地充實與完善自我，有效地接近既定目標。大到時間、環境，小到一句話、一個動作，都會使教師與學生的距離產生變化，因而調整自我應該作為教師的首選對策。要調整師生關系到一個適度的距離，教師自身要“屈尊”做好兩件事：一是包容，不但包容自己，更要包容學生，不要因為學生遠離自己而怨恨，也不要因為自己太多的付出不受認可或者不獲回報而不滿；二是主動，主動是責任感強的體現，教師要主動改善自己，主動聯系學生，不把自己當成坐受香火的神o。

2.改變學生