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一、NEC的危險(xiǎn)因素
NEC的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,目前認(rèn)為是由于早產(chǎn)、缺氧、低體溫、喂養(yǎng)不當(dāng)、腸道缺血、感染等多種因素綜合作用所致[2]。相關(guān)循證研究表明[3]:新生兒呼吸窘迫綜合征和敗血癥是 nec 的危險(xiǎn)因素,且嚴(yán)重NEC常是兩種或兩種以上危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果。
二、NEC發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展
NEC的發(fā)病機(jī)制涉及以下幾個(gè)方面:①細(xì)胞因子和炎性炎癥介質(zhì)作用: 在NEC的發(fā)病中,腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素( IL-1B、6、8、10)、血小板活化因子(PAF)、脂多糖(LPS)、內(nèi)毒素、前列腺素、白三烯、一氧化氮等起重要作用,可通過激活其他炎性因子及細(xì)胞因子激活放大免疫/炎性反應(yīng),形成瀑布效應(yīng),加重炎性反應(yīng)和組織損傷[4]。脂多糖(LPS)是內(nèi)毒素,可引起強(qiáng)烈免疫反應(yīng)。LPS致組織損傷主要是通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活核因子-κB (NF-κB)釋放大量炎癥介質(zhì)(包括TNF、IL-1B、IL-6等)所致。②腸道菌群失調(diào):正常微生物群起到保持腸道正常狀態(tài)的作用,但腸腔內(nèi)菌群紊亂時(shí),會(huì)引起包括NEC及腸道炎癥等相應(yīng)疾病[5]。由于早產(chǎn)兒腸動(dòng)力弱,腸內(nèi)容物易于滯留在腸腔內(nèi),病原菌易于定居腸道而引起免疫紊亂和炎癥反應(yīng),從而易患NEC[6]。③氨基酸缺乏:有研究發(fā)現(xiàn)[7],NEC時(shí)血清精氨酸(Arg)濃度較正常兒明顯降低,對早產(chǎn)兒每日口服或靜脈補(bǔ)充Arg可明顯降低NEC的發(fā)生率。④NOS(一氧化氮合酶)和NO表達(dá)異常:Han X等[8]研究認(rèn)為NEC發(fā)生與NOS-1和NOS-3表達(dá)減少有相關(guān)性。⑤NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)的異常激活:NF-κB具有多向調(diào)節(jié)作用,參與調(diào)控多種基因表達(dá)涉及免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)、胚胎發(fā)展、腫瘤形成及細(xì)胞程序死亡[9]。Gupta等[10]發(fā)現(xiàn)抑制NF-κB的活性可以減少腸上皮細(xì)胞的凋亡;Plaen等[9]在大鼠NEC模型檢測到NF-κB表達(dá)明顯增強(qiáng),若選擇性的阻斷NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路可以改善腸損傷延長大鼠生存時(shí)間,提示NF-κB活化與NEC的病理機(jī)制密切相關(guān)。⑥Toll樣受體(TLR)相關(guān):近年來研究發(fā)現(xiàn),腸道正常菌群(革蘭陰性菌為主)在腸道粘膜上皮受到滲透壓或缺血再灌注等損傷后釋放內(nèi)毒素產(chǎn)生促炎癥反應(yīng),這類炎癥反應(yīng)主要通過識(shí)別TLR產(chǎn)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[11]。TLR4不僅可以與 LPS結(jié)合誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、損傷腸道黏膜導(dǎo)致 NEC 發(fā)生,許多分子蛋白如纖維結(jié)合蛋白、透明質(zhì)酸、硫酸肝素等均能激活TLR4,在無外來病原菌時(shí)TLR4表達(dá)可能增高,釋放大量炎癥因子從而發(fā)生NEC的炎癥瀑布鏈?zhǔn)椒磻?yīng)[12]。Medvedev等[13]研究TLR介導(dǎo)的炎癥機(jī)制發(fā)現(xiàn),TLR1或TLR6與TLR2形成二聚體共同作用于TLR2介導(dǎo)的炎癥因子釋放通路,NEC中TLR1-7及TLR9的表達(dá)及定植均發(fā)生了變化,這些變化可以促進(jìn)或減輕NEC的發(fā)病。
綜上所述,NEC是圍生期缺氧、感染和配方奶喂養(yǎng)等多種原因引起腸黏膜不同程度的損害,腸內(nèi)菌群增殖紊亂、腸黏膜屏障受損后,細(xì)菌產(chǎn)物如LPS、PAF進(jìn)入腸組織中,內(nèi)皮PAF和(或)TNF,以及有直接刺激效應(yīng)的多形核白細(xì)胞引起炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和局灶性壞死,這將會(huì)使更多的細(xì)菌毒素進(jìn)入腸組織內(nèi),從而進(jìn)一步加劇NEC病變。NEC的致病因素并非孤立存在,相互間或直接或間接存在著聯(lián)系,因此,防治NEC應(yīng)從多方面著手。
三、NEC的防治進(jìn)展
針對NEC的高危因素及發(fā)病機(jī)制,其防治進(jìn)展歸納如下:
1.合理喂養(yǎng):
1.1首選母乳喂養(yǎng):新鮮母乳中含有多種免疫保護(hù)因子以及多種生物活性物質(zhì),可有效增加早產(chǎn)兒不成熟胃腸道的免疫防御能力,促進(jìn)腸道粘膜和其他功能的成熟,使其免受致病菌侵犯及炎癥損傷,此外,母乳喂養(yǎng)亦可促進(jìn)對機(jī)體有利的雙歧桿菌在腸道定植,從而降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]。
1.2腸內(nèi)微量喂養(yǎng):早期給予微量腸內(nèi)喂養(yǎng)有助于改變胃腸對喂養(yǎng)的耐受性,刺激胃腸激素的早期分泌,營養(yǎng)腸黏膜,促進(jìn)胃腸動(dòng)力成熟;臨床研究發(fā)現(xiàn),早期腸內(nèi)微量喂養(yǎng)幾乎沒有禁忌癥,即使出生體重在500~600g之間,有機(jī)械通氣支持和留置臍導(dǎo)管的新生兒都適用,早期腸內(nèi)微量喂養(yǎng)7~10天后給予適量腸內(nèi)喂養(yǎng)者NEC的發(fā)生率為1.4%,而傳統(tǒng)腸內(nèi)喂養(yǎng)組為10%,提示早期微量腸內(nèi)喂養(yǎng)可明顯降低NEC的發(fā)生率。
2.益生菌和多價(jià)不飽和脂肪酸:
據(jù)報(bào)道,在母乳或配方奶中加入雙歧桿菌和乳酸菌并連續(xù)使用6周,可明顯降低患兒NEC的發(fā)病率和病死率,極低出生體重兒在生后10天內(nèi)連續(xù)補(bǔ)充益生菌7天,也同樣可降低NEC的發(fā)生率。
3.表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF):
生理?xiàng)l件下,EGF對腸道上皮的增殖、分化起重要作用;而病理?xiàng)l件下,EGF則主要用于對損傷上皮的保護(hù)和損傷后黏膜的修復(fù)。
4.腸三葉因子(ITF):
NEC發(fā)生前補(bǔ)充ITF可明顯減輕腸組織的損傷程度,NEC發(fā)生后補(bǔ)充ITF亦可明顯增加腸道絨毛的高度和減少壞死。
5.中醫(yī)藥方面
近年來,運(yùn)用中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合的方法治療新生兒NEC取得了良好臨床療效,現(xiàn)略述如下:
5.1單味中藥
研究發(fā)現(xiàn),生大黃具有促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、縮短炎癥因子在腸道內(nèi)的停留時(shí)間,改善腸黏膜血液循環(huán)、保護(hù)腸黏膜屏障、抗凝止血、免疫調(diào)節(jié)、抑菌等作用,其作用正好與NEC產(chǎn)生機(jī)制相反。周于新等[15]研究認(rèn)為:生大黃具有與腸三葉因子相同的防治NEC的效果,能減少缺氧腸損傷組織中TNF-α及MDA的產(chǎn)生,其防治缺氧腸損傷的作用機(jī)制為降低氧自由基損害,減輕腸道的炎癥反應(yīng)。賴春華等[16]應(yīng)用生大黃粉從胃管灌入治療新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎,結(jié)果顯示:平均腹脹消失時(shí)間、治愈時(shí)間顯著縮短,生大黃粉能阻斷NEC的惡性進(jìn)展。沈道江等[17]在嚴(yán)格禁食、胃腸減壓、應(yīng)用抗生素、補(bǔ)液、對癥支持治療的基礎(chǔ)上加用大黃上清液經(jīng)胃管注入,每日3~4次,共治療28例,其中2例因入院時(shí)間短病情惡化死亡,2例因保守治療無效并出現(xiàn)腹膜炎癥狀而轉(zhuǎn)入外科手術(shù)治療(1例術(shù)后衰竭死亡),余24例均治愈出院。謝艷紅等[18]在常規(guī)治療護(hù)理的基礎(chǔ)上加用生大黃粉5g,溫水適量調(diào)勻敷臍,每日更換1次,連用3~5天。結(jié)果生大黃粉敷臍組有效率高于對照組。
5.2中藥復(fù)方及中成藥
有報(bào)道[19]運(yùn)用大黃甘草湯合黃連解毒湯治療新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎中藥治療組三日后熱退,腹脹明顯減輕,大便隱血實(shí)驗(yàn)陰性,繼用參苓白術(shù)散,健脾益氣給予調(diào)理,一周大便正常;結(jié)果:治療組總有效率87.5%,對照組總有效率58%,兩組療效比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異有顯著性意義(P
NEC的防治關(guān)鍵在于提高對本病的認(rèn)識(shí),對具有發(fā)生NEC高危因素的患兒,需采取預(yù)防措施,降低發(fā)病率;NEC一旦發(fā)生,則進(jìn)展迅速,應(yīng)早期診斷,早期治療,積極有效的控制病情惡化,降低病死率,近年來中西醫(yī)結(jié)合治療本病的臨床和實(shí)驗(yàn)研究取得了長足的發(fā)展,為我們防治該病提供了新的方向。
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