遺傳學(xué)基因突變精選(九篇)

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第1篇：遺傳學(xué)基因突變范文

美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，即使一位女性只有很少的姨、嬸和姐姐，她也可能從家族樹中獲得了一種致命的乳腺癌基因，并隱藏下來，但這種隱含的致癌基因是來自父親。美國每年有約8000名患乳癌的年輕女性在此前的普查中未證實(shí)其攜帶致癌基因，因而無法采取適宜的防治措施。因此，研究的作者之一、加利福尼亞的希望城癌癥中心的杰弗瑞，韋策爾認(rèn)為，一半的遺傳性乳腺癌來自其父親，而不是她們的母親。但是，除非其父親有患乳癌的女性親屬，否則致癌基因只能默默地遺傳到女兒，并且不一定會(huì)引起癌癥。這也意味著，男性也會(huì)患乳腺癌，只是不太常見罷了。

這種來自父親的乳癌遺傳往往會(huì)讓人忽略，醫(yī)生也不例外，因而會(huì)引起麻煩。這些結(jié)論是通過對美國306名不到50歲的診斷為乳癌的女性進(jìn)行研究得出的。這些乳癌患者沒有任何人有乳癌和卵巢癌的家族史。而在這些患者大量的女性親屬中，約有5％的人有BRCA基因突變，而BRCA基因突變是公認(rèn)的乳癌致病的遺傳因素。但是，在她們?yōu)閿?shù)較少的超過45歲的姨、嬸和姐姐中，約有14％的人有BRCAl或BRCA2基因突變，當(dāng)然45歲以上者更可能發(fā)生乳癌。這提示，這306名乳癌患者在患病之前并未意識(shí)到她們的基因突變，因?yàn)樗齻兊呐杂H屬太少，而且沒有患癌的警示信號(她們的女性親屬都未發(fā)病，只是攜帶有致癌基因)。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)提醒女性，即使其家族中沒有女性患乳癌，她們也得定期普查，以防來自父親的乳癌基因。美國紐約斯隆，凱特琳癌癥中心的遺傳學(xué)家諾赫，考夫建議，家族中沒有女性患乳癌但自己又在50歲前患乳癌的女性，應(yīng)當(dāng)作遺傳學(xué)檢查。這能幫助確認(rèn)其乳癌是否是遺傳的，或是否需要切除卵巢以防止更多的癌癥發(fā)生。不過，考夫也承認(rèn)，這項(xiàng)研究可能會(huì)引發(fā)病人與醫(yī)生之間的爭論，家族中無人患乳癌的女性是否有必要作遺傳學(xué)檢查，也許有時(shí)是庸人自找煩惱。

在這個(gè)問題上，醫(yī)生堅(jiān)持認(rèn)為有必要，而患者往往不會(huì)去做檢查。不過，遺傳檢查有助于當(dāng)事者選擇下一步的治療方案。患乳癌而又有一個(gè)BRCA基因突變的女性比較其他患乳癌但無BRCA基因突變的女性來，另一側(cè)患癌的危險(xiǎn)大4倍，患卵巢癌的危險(xiǎn)大10倍。

另外，一些有家族史的乳癌女性選擇做遺傳檢查也是有利的，因?yàn)榭梢栽诹硗獾陌┌Y發(fā)生前，通過切除其卵巢和另一側(cè)以減少癌癥的發(fā)生。藥物療法和一年一次的磁共振成像檢查也為這些女性提供了選擇。當(dāng)然檢查項(xiàng)目越多，花錢也越多，這也是一些女性不愿意定期檢查的原因。為了保險(xiǎn)，醫(yī)生鼓勵(lì)病人這么做。

美國這項(xiàng)研究的結(jié)果主要是提醒，表面上無乳癌家族史的女性也要當(dāng)心，因?yàn)槿榘┗蚴强梢酝ㄟ^父系遺傳的，比如BRCAl或BRCA2基因，以及芬蘭新發(fā)現(xiàn)的PALB2基因，在芬蘭北方113個(gè)乳腺癌患者的家族進(jìn)行研究后，在3個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了該種基因，PALB2基因出現(xiàn)缺陷使這些家族成員患乳腺癌的危險(xiǎn)增加3倍。當(dāng)然，BRCA基因突變在可能通過父系遺傳的同時(shí)，也導(dǎo)致男性的乳腺癌、前列腺癌和皮膚癌。

第2篇：遺傳學(xué)基因突變范文

關(guān)鍵詞：全反式維甲酸；化療；NPM1陽性；急性髓系白血病；臨床療效

急性髓系白血?。╝cute myeloid Leukemia，AML）是一組在臨床及細(xì)胞遺傳學(xué)上均具有高度異質(zhì)性的綜合征，其臨床主要特征是分子遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)遺傳引起的造血干、祖細(xì)胞的自我更新、增殖和分化異常。近年來越來越多的研究證實(shí)急性髓系白血病的預(yù)后情況和多參數(shù)指標(biāo)均有密切關(guān)系，其中最為突出的是骨髓細(xì)胞的染色體核型和分子基因的異常對預(yù)后的影響，目前國際上已經(jīng)把FLT3基因突變作為評判急性髓系白血病預(yù)后的危險(xiǎn)分層的重要指標(biāo)。NPM1基因突變是近年來發(fā)現(xiàn)的AML中最為常見的II類基因突變，其發(fā)病率高達(dá)25%～35%，在正常核型AML中發(fā)生率達(dá)到55%～65%。目前，NPM1基因已成為具有評估預(yù)后價(jià)值的分子標(biāo)記物，特別是其在正常核型AML患者中的意義，已得到公認(rèn)。臨床上對于NPM1陽性的急性髓系白血病更多的以化療為主，該方法雖然能緩解臨床癥狀，但是治療并發(fā)癥發(fā)生率較高，死亡率較高。近年來，全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中得到應(yīng)用，且效果理想。為了探討全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中的臨床療效，選取2014年12月～2016年2月醫(yī)院診治的20例NPM1陽性的急性髓系白血病患者資料進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2014年12月～2016年3月醫(yī)院診治的20例NPM1陽性的急性髓系白血病患者資料進(jìn)行分析，將患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字方法分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組10例，男6例，女4例，年齡15～69歲，平均（42.5±25.5）歲，病程1～10月，平均（4.2±3.4）月；對照組10例，男5例，女5例，年齡15～69歲，平均（36.5±20.5）歲，病程1～10月，平均（3.2±1.9）月。入選患者均符合NPM1陽性的急性髓系白血病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊邔υ\斷方法、試驗(yàn)方案等具有知情同意權(quán)，且自愿簽署知情同意書，患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 兩組患者治療過程中根據(jù)病情給予成分輸液、補(bǔ)充血小板、小劑量肝素靜脈滴注。對照組采用化療方案治療方法：根據(jù)患者年齡情況，一般體能狀況分層按CAMLG2010和CAMLE2010方案實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)化療；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療方法：自化療當(dāng)日起加口服10 mg全反式維甲酸1 次/8h，連續(xù)治療14 d。兩組患者治療期間根據(jù)患者肝功能變化、外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)+網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解（CR）：患者臨床體征消失，外周血常規(guī)恢復(fù)正常，骨髓形態(tài)原始細(xì)胞比例25%，骨髓形態(tài)原始細(xì)胞比例下降不明顯或者超過治療前水平。

1.4觀察指標(biāo) 觀察兩組患者臨床治療效果、平均緩解時(shí)間以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采集數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，采用n，%表示；計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，采用（x±s）表示，P

2結(jié)果

試驗(yàn)組治療后9例CR，1例PR，治療總有效率為100.0%，顯著高于對照組的5例CR，2例PR，2例NR，1例死亡，總有效率為70.0%（P

3討論

NPM1基因突變早在2008年造血和淋巴組織腫瘤的分類中將其納入AML伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常中，用于臨床分類。NPM1突變主要在正常核型中，另有11%～15%NPM1突變發(fā)生在除核型正常以外的患者，同時(shí)合并各種細(xì)胞遺傳學(xué)異常改變，但其在遺傳核型的發(fā)生及意義尚不十分清楚；因此，臨床上的研究更多的集中在正常核型NPM1突變的AML中。2011年美國NCCN指南根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)表現(xiàn)將AML分為低危、中危、高危3個(gè)亞群，其中NPM1陽性伴正常核型的AML列為低危組，我們國內(nèi)在AML細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)研究中相對滯后，近年來一直沿用NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)對AML進(jìn)行分層診療；臨床上按患者年齡及體能狀況進(jìn)行分組治療，對于NPM1陽性正常核型的急性髓系白血病患者更多的以多療程阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療為主，該方法雖然能改善患者癥狀，提高臨床療效，但是化療骨髓抑制時(shí)間長，并發(fā)癥多，病人耐受性差，死亡率較高，患者治療依從性較差。

近年來，全反式維甲酸聯(lián)合化療在NPM1陽性的急性髓系白血病患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，試驗(yàn)組治療后治療總有效率為100.0%，顯著高于對照組的70.0%（P

綜上所述，NPM1陽性的急性髓系白血病患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合全反式維甲酸治療效果理想，臨床運(yùn)用有明顯優(yōu)勢，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

第3篇：遺傳學(xué)基因突變范文

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder,ASD）是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，表現(xiàn)為社交障礙、交流障礙、興趣狹隘、刻板行為及感覺異常。ASD發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，具體的病因尚不清楚，ASD復(fù)雜的遺傳背景是研究的重點(diǎn)。本文總結(jié)1例基因診斷明確的TMLHE基因突變患者的臨床表型、分子遺傳學(xué)特征，并復(fù)習(xí)既往報(bào)道的文獻(xiàn)資料，以提高對該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒男，3歲5個(gè)月，因“性急、言語差，不愛與人玩”就診于本院?；純合礕2P2，足月剖宮產(chǎn)娩出，出生體重為3.45kg，出生史無異常。1歲4個(gè)月會(huì)走路，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)差；只會(huì)無意識(shí)描話，自言自語，叫名字不理人，不太與人玩，對指令配合差，無食指指物、點(diǎn)頭、搖頭示意行為，無想象性游戲，喜歡反復(fù)開關(guān)門、按按鈕，喜歡看廣告，反復(fù)轉(zhuǎn)廣告燈箱，喜歡摳墻灰吃，容易發(fā)脾氣，咬人、抓人，亂摔東西。無驚厥發(fā)作，否認(rèn)運(yùn)動(dòng)、語言、社交倒退行為。母親孕期40歲，父親38歲，否認(rèn)母親孕期陰道流血史，否認(rèn)產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后窒息史，否認(rèn)家族中有類似病史。查體：目光注視差，共同注意差，互動(dòng)差，一刻不停地動(dòng)。耳朵大，雙手通貫掌（似父）。心音有力，律齊，未聞及雜音。腹軟，未捫及包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血氨、乳酸、血/尿串聯(lián)質(zhì)譜篩查均無明確異常。頭顱磁共振成像（MRI）：未見異常。腦電圖：前額、額、前顳區(qū)尖、棘（慢）、慢波多次發(fā)放。

改良嬰幼兒孤獨(dú)癥篩查量表（modified checklist for autism in toddlers,M-CHAT）：高危項(xiàng)目6項(xiàng)，任意項(xiàng)目11項(xiàng)，陽性。孤獨(dú)癥行為量表（autism behavior checklist,ABC):82分，陽性。格塞爾發(fā)育診斷量表（Gesell development scales,Gesell）發(fā)育評估：適應(yīng)性發(fā)育齡9.80月齡，發(fā)育商24分；大運(yùn)動(dòng)能發(fā)育齡21月齡，發(fā)育商51分；細(xì)運(yùn)動(dòng)能發(fā)育齡12月齡，發(fā)育商29分；言語能發(fā)育齡6.69月齡，發(fā)育商16分；個(gè)人社交發(fā)育齡10.57月齡，發(fā)育商26分。后期隨訪中國韋氏幼兒智力量表（Chinese Wechsler young children scale of intelligence,C-WYCSI）：智商（IQ）值35分，重度異常。社會(huì)適應(yīng)能力測試結(jié)果：標(biāo)準(zhǔn)分7分，中度異常。診斷為孤獨(dú)癥譜系障礙，全面發(fā)育遲緩，癲癇。

使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患兒及患兒雙親抗凝血2 mL，并使用BloodGen Midi試劑盒（康為世紀(jì)生物科技有限公司）提取患兒全基因組DNA，委托北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室對患兒及其父母樣品進(jìn)行家系全外顯子測序和基因拷貝數(shù)變異檢測，對全外顯子數(shù)據(jù)分析出的基因外顯子重復(fù)區(qū)段設(shè)計(jì)引物，正常對照樣品與先證者及父母樣品進(jìn)行同組熒光定量PCR。結(jié)果顯示，TMLHE(trimethyllysine hydroxylase epsilon）基因的Exon 2-8重復(fù)（chr X:154721195-15477493）。進(jìn)一步熒光定量PCR顯示，患兒、其母及其父親TMLHE基因2-8外顯子拷貝數(shù)與正常對照的比值分別約為2.0、1.5和1.0，提示患兒TMLHE的2-8外顯子存在重復(fù)，其母為單倍重復(fù)，但其父則沒有重復(fù)，為正常的拷貝數(shù)。患兒為半合子，符合X染色體隱性遺傳（XR）疾病發(fā)病機(jī)制，家系共分離結(jié)果也支持X染色體隱性遺傳結(jié)果。TML-HE基因突變可導(dǎo)致ε因三甲基賴氨酸羥化酶缺乏癥（OMIM:300872），主要表現(xiàn)為自閉癥/孤獨(dú)癥，智力障礙，癲癇發(fā)作等。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南[1]，變異為支持致病，本案例TM-LHE基因變異的危害性與患者表型存在相關(guān)性。

本組病歷資料信息得到患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院科研倫理審查審批（2018-64）。

2 討論

ASD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，表現(xiàn)為社交障礙、交流障礙、興趣狹隘、刻板行為及感覺異常，世界衛(wèi)生組織（WHO）調(diào)查顯示該病全球患病率高達(dá)1%～1.5%[2-3]。ASD病因復(fù)雜不明，多數(shù)專家認(rèn)為是多種因素綜合致病，遺傳學(xué)病因尤其重要，占74%～93%[2,4-7]。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上百種與ASD發(fā)病有關(guān)的遺傳學(xué)病因，包括NLGN3,NLGN4,NRXN1,CNTNAP2,SHANK3,MECP2,FMR1,TSC1/2,CHD8,SCN2A,SYNGAP1,ARID1B,GRIN2B,DSCAM,TBR1和CNV(15q11-q13deletion,15q13.3microdeletion,15q11-13duplication,16p11.2deletion and duplication,22q11.2deletion）等，目前已建立20余種遺傳突變相關(guān)的ASD動(dòng)物模型[2,4-8]，充分證明了遺傳學(xué)異常在ASD發(fā)病中有重要作用。

TMLHE基因位于Xq28，長約49.5×103，是編碼肉堿生物合成中的第一個(gè)酶，即6-N-三甲基賴氨酸雙加氧酶（TMLD）。在肉堿的生物合成代謝中，部分蛋白質(zhì)經(jīng)人體內(nèi)溶酶體降解可產(chǎn)生三甲基賴氨酸（TML),TML再經(jīng)TMLD羥基化后生成3-羥基-6-N-三甲基賴氨酸（HTML），并由HTML醛縮酶催化分裂為4-N-三甲基氨基丁醛（TMABA）和甘氨酸，TMABA再氧化生成γ-丁基甜菜堿（gBB），而肉堿為gBB羥基化后的產(chǎn)物。因此，TMLHE基因突變后可以導(dǎo)致TMLD合成受阻，TML則無法進(jìn)一步羥基化而累積在血漿或尿液中，gBB等后續(xù)的代謝產(chǎn)物含量則隨之下降，最終導(dǎo)致肉堿代謝的異常。

目前，TMLHE基因與ASD發(fā)病的相關(guān)研究少，之間的相關(guān)性仍是有爭議的，其機(jī)制與肉堿代謝、代謝產(chǎn)物毒性作用蓄積等有關(guān)[4]。2011年CELESTI-NO-SOPER等[9]首次在1例男性孤獨(dú)癥患者發(fā)現(xiàn)TMLHE基因2號外顯子缺失半合子，其健康母親系雜合子；而NAVA等[10]在一對ASD兄弟中發(fā)現(xiàn)無意突變（c.229C4T/p.Arg77X），還在一組501例男性ASD患者的研究中發(fā)現(xiàn)有另外2種錯(cuò)義突變（c.730G4C/p.Asp244His和c.1107G4T/p.Glu369Asp），再次證明TMLHE基因突變與ASD發(fā)病極其相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究提示，該基因突變可能通過影響TML、gBB等肉堿代謝，最終在ASD的病因?qū)W中發(fā)揮作用[11-13]。ZIATS等[14]發(fā)現(xiàn)1例ASD患兒有TML-HE基因exon 6位置2個(gè)堿基缺失的半合子，補(bǔ)充肉堿顯著改善了病情進(jìn)展。綜上研究充分顯示TML-HE基因突變與ASD發(fā)病關(guān)系密切。

本文報(bào)道的這例典型的ASD患兒，有TMLHE基因Exon 2-8重復(fù)半合子，來自于臨床表型正常的雜合子母親，生物信息學(xué)及家系共分離分析高度考慮系致病性突變。結(jié)合病史及其他輔助檢查，可確診為TMLHE基因相關(guān)的ASD。遺憾的是2次血/尿串聯(lián)質(zhì)譜檢測未能發(fā)現(xiàn)外周血肉堿代謝異常證據(jù)，考慮以下兩種可能：（1）本例TMLHE基因缺陷是2-8外顯子存在重復(fù)，而其他研究闡明的TMLHE基因致病機(jī)制均為基因點(diǎn)突變或外顯子缺失引起?；螯c(diǎn)突變或外顯子缺失致病機(jī)制或許與外顯子重復(fù)的機(jī)制不同，最終導(dǎo)致毒性累積作用不足以造成肉堿代謝異常；（2）血漿中肉堿水平并不能敏感地提示患兒真實(shí)的肉堿代謝情況。BEAUDET[13]發(fā)現(xiàn)，在腦脊液中游離肉堿的水平約為血漿中的25倍，這說明游離肉堿并不能很好地通過血腦屏障，而肉毒堿在大腦中才能發(fā)揮明顯的作用，故雖然肉毒堿在大腦缺乏與ASD的發(fā)病有所聯(lián)系，但是測量血漿中的肉堿代謝水平似乎并不是一個(gè)最好的選擇。

TMLHE基因缺陷與ASD發(fā)病相關(guān)證據(jù)日益增多，本文系國內(nèi)首次報(bào)道TMLHE基因突變是ASD重要的易感基因，為ASD發(fā)病提供了更多的單基因突變證據(jù)，同時(shí)為更好地探明ASD病因，研究更為有效的防控政策提供了理論基礎(chǔ)。

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第4篇：遺傳學(xué)基因突變范文

1　線粒體突變糖尿病

這是最常見的單基因突變糖尿病。表現(xiàn)為母系遺傳、糖尿病和(或)神經(jīng)性耳聾、且糖尿病和耳聾會(huì)逐漸加重，部分患者還伴有心臟、眼睛等器官損傷。由于該類患者有逐漸加重的胰島β細(xì)胞功能損傷趨勢，因此確診后應(yīng)該及早使用胰島素治療。另外，此類患者存在熱量合成障礙，應(yīng)避免使用二甲雙胍等雙胍類藥物，同時(shí)不能劇烈運(yùn)動(dòng)。

2　青年發(fā)病的成年型糖尿病(MODY)

MODY是一組具有高度遺傳性的糖尿病，共有6個(gè)類型，臨床表現(xiàn)為發(fā)病早，一般小于25歲；三代或三代以上有糖尿病家族史：最終表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷。不同的MODY亞型治療方案各異。有相當(dāng)一部分MODY 2型表現(xiàn)為妊娠糖尿病，于妊娠期間表現(xiàn)出高血糖，通過對此類患者進(jìn)行MODY 2型篩查，對疾病的治療及療效有積極指導(dǎo)意義。MODY 2型的臨床表現(xiàn)為輕度血糖升高，無需藥物治療，只需飲食控制即可達(dá)到良好效果。

3　Wolfram綜合征

Wolfram綜合征屬于伴糖尿病的遺傳綜合征，臨床表現(xiàn)為糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾和尿崩癥，四癥可同時(shí)出現(xiàn)。2004年，我院收治過一例11歲的Wolfram綜合征患兒，患兒父母系近親結(jié)婚。1996年，患兒因多飲、多尿伴體重下降等糖尿病典型癥狀在外院被診斷為1型糖尿病，治療幾年后，患兒出現(xiàn)視力下降，視物模糊，多飲多尿明顯加重，伴有遺尿。經(jīng)我院遺傳學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)患兒WFSl基因存在一個(gè)突變，因此明確診斷為完全性Wolfram綜合征，給予胰島素及醋酸去氨加壓素等對癥治療，癥狀得到控制。

第5篇：遺傳學(xué)基因突變范文

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0469-03

慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)的病情進(jìn)展差異很大，生存期從幾個(gè)月到10年不等。雖然有效的治療可以誘導(dǎo)緩解，但最終所有患者都難免復(fù)發(fā)。Rai和Binet臨床分期系統(tǒng)可以將CLL患者根據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)室特征來分組，并為治療提供一些幫助，但絕大多數(shù)患者在診斷時(shí)是處于臨床分期的早期(BinetA期或Rai 0 到II期)，因此需要尋找其他的能用于判斷預(yù)后的指標(biāo)。生物化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及其它學(xué)科取得的進(jìn)展，為臨床提供了更多、更全面的預(yù)測CLL患者疾病進(jìn)程的指標(biāo)，而且已顯示出與預(yù)后的相關(guān)性并具判斷預(yù)后的意義。

1 血清學(xué)指標(biāo)

血清學(xué)指標(biāo)包括β2-微球蛋白(β2-MG)、胸苷激酶(Thymidine Kinase，TK)、s-CD23和乳酸脫氫酶(LDH)等。

β2-MG是一種細(xì)胞外蛋白，與I型主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的-鏈以非共價(jià)鍵結(jié)合，在血清中可以檢測。在早期的研究中，已發(fā)現(xiàn)血清β2-MG與腫瘤負(fù)荷和疾病階段有關(guān)。在MD Anderson腫瘤中心Keating MJ等的一項(xiàng)包括302例患者的回顧性研究中，同樣Rai分期I～I(xiàn)I期的患者中β2-MG升高的患者中位生存期為54個(gè)月，而β2-MG不升高的患者為116個(gè)月[1]。同一中心的另外一項(xiàng)關(guān)于白介素6和白介素10與CLL預(yù)后關(guān)系的研究中，多因素分析仍然發(fā)現(xiàn)β2-MG是最重要的預(yù)后指標(biāo)[2]。Hallek M等[3]的研究包括了113例CLL患者，多因素分析顯示β2-MG與血清TK水平是獨(dú)立的判斷無進(jìn)展生存期的指標(biāo)。

TK是DNA合成補(bǔ)救途徑的關(guān)鍵酶，大量存在于分裂細(xì)胞中，所以，可能是反映增殖活性的一個(gè)潛在標(biāo)記，而CLL患者血清TK(s-TK)水平可能與分裂的腫瘤細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，并有助于鑒別CLL患者存在急性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)的可能。Hallek M等[4]研究了122例Binet A期CLL患者，發(fā)現(xiàn)s-TK>7.1U/L是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。同樣是Binet A期的患者中，s-TK>7.1 U/L的患者中位無進(jìn)展生存期為9個(gè)月(范圍5～13個(gè)月)，s-TK

CD23是一個(gè)與B細(xì)胞功能相關(guān)的細(xì)胞表面分子，s-CD23是它的可溶性衍生物。Sarfati M等[7]研究了153例CLL患者，發(fā)現(xiàn)s-CD23>574 U/mL的患者的中位生存期明顯縮短(53個(gè)月∶超過100個(gè)月，P= 0.000 1)。在100例Binet A期的患者中，s-CD23是唯一可以預(yù)測疾病進(jìn)展的指標(biāo)，s-CD23>或≤574 U/mL的患者的中位進(jìn)展時(shí)間對比為42個(gè)月∶88個(gè)月，P = 0.000 1，而且在疾病進(jìn)展前48個(gè)月，s-CD23水平就會(huì)發(fā)生升高的情況。

LDH與CLL預(yù)后相關(guān)性研究較少。一些研究者發(fā)現(xiàn)CLL T細(xì)胞中LDH的總活性低于正常T細(xì)胞，但與正常B細(xì)胞相比無顯著的差別，而CLL B細(xì)胞中LDH總活性低于正常的T細(xì)胞和B細(xì)胞[8]。LDH與CLL預(yù)后的相關(guān)性大多在研究其他指標(biāo)的多因素分析中被提及的[9]。

由于以上各個(gè)指標(biāo)的研究在規(guī)模、病例選擇、檢測手段和統(tǒng)計(jì)方法上有所不同，結(jié)果會(huì)有一些差異。如果把各種具有判斷預(yù)后價(jià)值的血清學(xué)指標(biāo)綜合起來考慮，結(jié)合其提供的不同信息，可能會(huì)比單一的指標(biāo)能更準(zhǔn)確判斷CLL的預(yù)后。

2 染色體異常

在急性白血病中，細(xì)胞遺傳學(xué)是最有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)，但是在CLL研究中，細(xì)胞遺傳學(xué)方法還沒有得到廣泛的應(yīng)用。CLL中分裂相細(xì)胞較少，這給傳統(tǒng)的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查方法造成了困難。熒光原位雜交(FISH)與傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)方法相比，優(yōu)勢在于能在處于分裂間期的細(xì)胞中檢測到染色體異常。目前，使用FISH后，可以在超過80%的CLL患者中檢測出異常。Dοhner H等[10]研究了325例患者，得出的細(xì)胞染色體異常的頻率如下：13q-，55%；11q-，18%；12q三體，16%；17p-，7%；6q-，6%；另外正常核型18%。其中67例患者有兩項(xiàng)染色體異常，26例患者有多于兩項(xiàng)的染色體異常。分析染色體異常對于CLL患者預(yù)后影響的結(jié)果依次為：13q-：中位生存期133個(gè)月；12q三體：中位生存期114個(gè)月；正常核型：中位生存期111個(gè)月；11q-：中位生存期79個(gè)月；17p-：中位生存期32個(gè)月。并且發(fā)現(xiàn)17p-(P

3 免疫球蛋白基因突變與其標(biāo)記

1999年，兩組研究者同時(shí)報(bào)道了免疫球蛋白重鏈可變區(qū)(IGVH)基因突變狀態(tài)對于預(yù)后的影響，IGVH突變患者疾病進(jìn)展的可能性小，反之IGVH基因未突變患者的疾病更可能進(jìn)展并且生存期較短[11，12]。Damle RN等[11]的研究包括了47例患者，其中IGVH突變患者78.3%(18/23)不需要化療或僅需要小劑量的治療，而IGVH基因未突變患者這一比例為20.8%(5/24)(P=0.000 1)。IGVH基因未突變患者中位生存期為9年，而IGVH突變患者中位生存期在隨訪時(shí)間里還無法得出(P=0.000 1)。Hamblin TJ等[12]的研究包括84例患者，IGVH基因突變與否也和中位生存期有顯著關(guān)聯(lián)(293個(gè)月∶95個(gè)月，P=0.000 8)。Vasconcelos Y等[13]的研究顯示，在同樣Binet分期為A期的患者中，基因突變與未突變的中位總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)有顯著的不同(無法得出 ∶97個(gè)月，P=0.001 7； 以及156個(gè)月 ∶42個(gè)月，P

CD38是一種標(biāo)志細(xì)胞活性和成熟的膜蛋白，具有信號活性。在CD38表達(dá)與IGVH基因突變狀態(tài)的關(guān)系上，Damle RN等[11]以B-CLL細(xì)胞中CD38表達(dá)細(xì)胞比例≥30%或

ZAP-70是一種酪氨酸激酶，通常表達(dá)于T淋巴細(xì)胞，對于T細(xì)胞對抗原的反應(yīng)很重要。Crespo M等[19]研究了56例患者，以≥或

4 結(jié)語

近年來，隨著診斷及治療方面的進(jìn)步，CLL患者的中位生存期已經(jīng)從20年前的5～6年提高到大約10年。新的預(yù)后指標(biāo)可以把患者根據(jù)危險(xiǎn)程度來分層，這樣就比以前只使用Rai和Binet分期更精確。確定一個(gè)患者的預(yù)后應(yīng)包括以下多種指標(biāo)：臨床分期，CD38，TK，β2-MG，s-CD23，LDH，染色體，如果可能還要包括IGVH突變狀態(tài)和ZAP-70。

更多的預(yù)后相關(guān)指標(biāo)有助于更深入地了解這一疾病，并能為臨床提供依據(jù)，以確定對于處于疾病早期但具有危險(xiǎn)因素的患者是否進(jìn)行早期治療，以及預(yù)測能否延長其生存期。

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第6篇：遺傳學(xué)基因突變范文

【關(guān)鍵詞】新課標(biāo) 生物變異 教學(xué)構(gòu)思

【中圖分類號】G633.91 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號】2095-3089（2014）09-0056-02

在新的課標(biāo)中主要是對這一單元的整體的學(xué)習(xí)內(nèi)容以及目標(biāo)的規(guī)劃。對重組基因的意義的舉例，以及對染色體以及數(shù)目變異方面的描述，是屬于課標(biāo)中的了解層次的內(nèi)容，而對基因突變方面的知識(shí)的掌握，以及生物變異在進(jìn)行育種的應(yīng)有方面的實(shí)例，是屬于需要理解的層次。對具體的內(nèi)容的學(xué)習(xí)，還需要通過具體的對使用的教材進(jìn)行設(shè)計(jì)匹配。新課標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于實(shí)踐的建議目標(biāo)主要有，知識(shí)以及能力還有情感態(tài)度以及價(jià)值觀及方面。

一、對生物變異這一單元的學(xué)習(xí)主要的教學(xué)目標(biāo)如下：

（一）知識(shí)目標(biāo)

對生物變異產(chǎn)生的原因進(jìn)行舉例說明;對重組基因以及意義的距離說明;對基因突變方面的特征舉例說明;可以運(yùn)用自己的語言對基因重組，以及基因突變還有染色體的變異以及染色體組，二倍體以及單倍體方面的基本概念進(jìn)行描述;以及生物變異在進(jìn)行育種的應(yīng)有方面的實(shí)例，運(yùn)用自己的語言對雜交育種以及誘變育種，還有對單倍體以及多倍體的育種方面的概念進(jìn)行描述。

（二）能力目標(biāo)

通過實(shí)驗(yàn)，利用低溫對染色體的數(shù)目的變化進(jìn)行誘導(dǎo)，觀察這期間染色體的數(shù)目發(fā)生的變化;在實(shí)際的生活中，通過對遺傳以及變異的原理的利用解決實(shí)際的問題，對學(xué)生理解并獨(dú)立分析問題的能力進(jìn)行培養(yǎng);對育種方式以及其技術(shù)上的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)，對判斷能力進(jìn)行培養(yǎng)。能夠有獨(dú)立的對信息的獲取的能力。

（三）情感態(tài)度方面的價(jià)值觀

在對基因突變的原理進(jìn)行分析以后，形成對事物的本質(zhì)以及現(xiàn)象方面的認(rèn)識(shí)，對不同的育種方式以及其技術(shù)方面的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行分析，對傳統(tǒng)以及現(xiàn)代的生物技術(shù)方面可以形成客觀的認(rèn)識(shí)。在對生物變異方面的多種形式進(jìn)行分析，從而對產(chǎn)生生物多樣性的原因有所了解;對運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)的生物以及食品的安全性有所關(guān)注，意識(shí)到生物技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中的兩面性。通過對遺傳育種方面的技術(shù)發(fā)展的歷程的了解，對科學(xué)以及技術(shù)還有社會(huì)方面之間相互的作用有所了解。

二、教學(xué)策略

通過對遺傳的規(guī)律的學(xué)習(xí)，讓學(xué)生對“表現(xiàn)型是在環(huán)境條件以及基因型共同協(xié)作的情況下的作用結(jié)果”這一命題有所了解，同時(shí)掌握生物變異的實(shí)際意義是生物體在表現(xiàn)形式上發(fā)生的改變。對本單元的教學(xué)可以通過對下面的教學(xué)設(shè)計(jì)進(jìn)行輔助，最初就要讓學(xué)生明白，生物變異主要分為可以遺傳以及不可以遺傳兩種變異形式。教師需要對產(chǎn)生遺傳變異的來源，即基因重組以及基因突變還有染色體的變異進(jìn)行闡明。讓學(xué)生對這三方面的知識(shí)以及概念有所了解。教師可以結(jié)合教材采取相應(yīng)的教學(xué)策略，下面是對教學(xué)方式的建議。

（一）對基因重組方面的教學(xué)

基因重組的理念是指，在生物體在有性生殖的時(shí)候，對不同性質(zhì)的基因進(jìn)行控制從而達(dá)到時(shí)期重組的作用。通過基因重組可以產(chǎn)生出多種樣式的基因組合方面的子代，提供了一定的原材料在生物進(jìn)化的選擇方面。對其的教學(xué)概念主要是對基因重組概念的由來以及其內(nèi)涵還有外延三個(gè)方面。

對基因重組的概念方面由來的認(rèn)識(shí)，教師可以幫助學(xué)生通過借鑒孟德爾進(jìn)行的雜交實(shí)驗(yàn)的啟發(fā)，讓學(xué)生對基因重組的概念有所了解。

對其概念的外延就是對其適用的范圍有所研究，在對基因重組的概念進(jìn)行分析以后，引領(lǐng)學(xué)生對在遺傳學(xué)中學(xué)習(xí)的染色體的基礎(chǔ)進(jìn)行回憶，對基因的重組過程中的染色體的自由組合有所了解。同時(shí)教師還要同學(xué)生強(qiáng)調(diào)，在受精的過程中，是對基因組合的應(yīng)用而不是基因重組，讓學(xué)生自主的對基因重組方面的案例進(jìn)行分析。

（二）對低溫進(jìn)行對使染色體加倍方面的實(shí)驗(yàn)教學(xué)

這一部分的教學(xué)目的主要是對自然誘因引發(fā)染色體的數(shù)量的增加，主要可以通過引導(dǎo)的方式進(jìn)行探究教學(xué)，基本教學(xué)的過程就是，圍繞著對多倍體引起變異的來源的問題進(jìn)行討論，讓學(xué)生可以獨(dú)立的對學(xué)過知識(shí)以及經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行大膽的假設(shè)，再同學(xué)生一起進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案的驗(yàn)證假設(shè)，可以通過對相應(yīng)的教材中已有方案進(jìn)行參考，讓學(xué)生進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測，然后將最終得出的結(jié)果同預(yù)測的結(jié)果進(jìn)行比對，使學(xué)生對多倍體的變異的來源有所了解。

（三）關(guān)于育種中生物變異的應(yīng)用的教學(xué)

在育種的過程中，對生物變異的應(yīng)用主要有雜交育種以及誘變育種還有多倍體以及單倍體的云中五個(gè)方面，是遺傳學(xué)在實(shí)際生活中的應(yīng)用，可以通過對科學(xué)原理的也能應(yīng)用解決實(shí)際的社會(huì)問題。在科學(xué)以及技術(shù)還有社會(huì)方面都有所聯(lián)系，在教學(xué)的過程中需要對育種的原理以及技術(shù)及方面都有所涉及以及分析。

（四）對轉(zhuǎn)基因食品以及生物的安全性的關(guān)注方面的教學(xué)

對轉(zhuǎn)基因食品以及生物的安全性的關(guān)注，是引起學(xué)生對現(xiàn)代的生物科技的關(guān)注，認(rèn)識(shí)到當(dāng)代的生物技術(shù)在應(yīng)用過程中的兩面性，對學(xué)生的科學(xué)觀以及價(jià)值觀進(jìn)行教育。對這方面的教育主要是通過學(xué)生實(shí)際的親身感受來實(shí)現(xiàn)的，所以就要求教師對于這一部分的教學(xué)，應(yīng)該準(zhǔn)備充分的相關(guān)方面的材料，讓學(xué)生在進(jìn)行這方面的閱讀后，可以在意識(shí)里自己形成一定的概念。同時(shí)引導(dǎo)學(xué)生在現(xiàn)有的資料的基礎(chǔ)上，再對課外的資料進(jìn)行收集，加深自己的認(rèn)識(shí)。

結(jié)語：

在新課標(biāo)中對生物變異這一單元的整體的學(xué)習(xí)內(nèi)容以及目標(biāo)的規(guī)劃。是屬于遺傳與進(jìn)化這一部分的，本文就對生物學(xué)的新課標(biāo)改革中，對生物變異這一部分的教學(xué)構(gòu)思進(jìn)行探討。生物的變異主要闡明發(fā)生在有性生殖過程中的基因重組、基因突變和染色體變異是形成生物多樣性的重要原因之一，以及可遺傳變異在育種上的應(yīng)用。并關(guān)注轉(zhuǎn)基因生物和轉(zhuǎn)基因食品的安全性等。生物變異這一模塊主要涉及遺傳的變異，以及基因方面的多種知識(shí)點(diǎn)，在新課程的標(biāo)準(zhǔn)教學(xué)中，對這一部分的內(nèi)容有做了重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)。

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第7篇：遺傳學(xué)基因突變范文

【關(guān)鍵詞】高三生物；遺傳學(xué)復(fù)習(xí)；圖形變式

中圖分類號：G633.91 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號：1671-0568（2016）33-0091-03

《普通高中生物課程標(biāo)準(zhǔn)（實(shí)驗(yàn)）》提出了“善于利用紙筆測驗(yàn)，檢測學(xué)生知識(shí)性目標(biāo)的達(dá)成”的評價(jià)建議，并進(jìn)一步指出，命題時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)核心內(nèi)容；具有良好結(jié)構(gòu)的知識(shí)；生物學(xué)概念、原理的理解和應(yīng)用；對分析、綜合等思維能力的考查。這些理念在歷年的《江蘇省高考生物考試說明》中都得到了充分體現(xiàn)。圖形題是江蘇省高考生物試卷的一大亮點(diǎn)，占有較大比例，旨在考查學(xué)生綜合分析問題的能力和整合遷移知識(shí)的能力。該題型雖是教材中一些基本圖形的變式，但其形式的靈活多變、情境的錯(cuò)綜復(fù)雜、知識(shí)的綜合運(yùn)用，學(xué)生應(yīng)對有一定難度。細(xì)胞分裂和可遺傳變異是圖形題的主要來源，其中細(xì)胞分裂的重點(diǎn)是有絲分裂、減數(shù)分裂中染色體行為和數(shù)目及DNA數(shù)量的變化，可遺傳變異的重點(diǎn)是基因突變、基因重組和染色體變異中的基因和染色體的變化。所以這兩方面知識(shí)的整合，在遺傳學(xué)復(fù)習(xí)中占有很重要的地位。下面結(jié)合教學(xué)案例，就圖形變式復(fù)習(xí)法的運(yùn)用作初步的探索與實(shí)踐。以增強(qiáng)學(xué)生對圖形題的適應(yīng)、理解、辨析和解答能力，現(xiàn)學(xué)生生物科學(xué)素養(yǎng)發(fā)展和高考成績提高的雙贏。

一、重建概念圖。理清基礎(chǔ)概念

可遺傳變異產(chǎn)生的3個(gè)原因是基因突變、基因重組和染色體變異，主要發(fā)生在細(xì)胞分裂過程中。因此，復(fù)習(xí)時(shí)必須先理清細(xì)胞分裂與可遺傳變異這兩個(gè)核心概念及其相互間的聯(lián)系。

1.構(gòu)建細(xì)胞分裂與可遺傳變異聯(lián)系的概念圖

細(xì)胞分裂與可遺傳變異兩者間的聯(lián)系可見概念圖1，通過填充與連線練習(xí)，可強(qiáng)化學(xué)生對三種可遺傳變異本質(zhì)及區(qū)別的認(rèn)知?；蛲蛔兂０l(fā)生在細(xì)胞分裂間期，有絲分

【鞏固延伸】

老師活動(dòng)：下面諺語或詩句反映了哪些鋒面系統(tǒng)的天氣特征？一場秋雨一場寒（冷鋒）；一場春雨一場暖（暖鋒）；八月秋高風(fēng)怒號，卷我屋上三重茅（冷鋒）；貴陽“天無三日晴”（準(zhǔn)靜止鋒）。

學(xué)生活動(dòng)：結(jié)合所學(xué)知識(shí)回答問題，做到學(xué)以致用。

設(shè)計(jì)意圖：反饋學(xué)生本節(jié)課的學(xué)習(xí)情況。

六、教學(xué)反思

本節(jié)課通過角色扮演、模擬實(shí)驗(yàn)等方法調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性，激發(fā)他們探索生活中地理現(xiàn)象的熱情，充分發(fā)揮學(xué)生的主體性。教學(xué)過程中層層深入，由易到難，培養(yǎng)了學(xué)生的邏輯思維能力。教學(xué)的難點(diǎn)在于利用氣團(tuán)的物理性質(zhì)分析過境前、過境時(shí)、過境后的天氣變化，借助生動(dòng)形象的動(dòng)畫化難為易。教學(xué)過程中對比分析冷、暖鋒的異同，以學(xué)生說為主，教師適當(dāng)補(bǔ)充引導(dǎo)，培養(yǎng)學(xué)生的綜合思維能力。時(shí)間有限，內(nèi)容較多，沒安排好時(shí)間讓學(xué)生畫冷暖鋒面系統(tǒng)，指導(dǎo)學(xué)生充分利用圖形。對于冷暖鋒的俯視圖、側(cè)視圖需要進(jìn)行必要的板書板畫，培養(yǎng)學(xué)生的空間思維能力。邊畫邊講，培養(yǎng)學(xué)生勤于動(dòng)手的學(xué)習(xí)習(xí)慣。課上對于生活中的實(shí)例沒有詳細(xì)說明，只是點(diǎn)到為止，不夠全面。

（編輯：楊迪）裂和減數(shù)分裂都可能發(fā)生：染色體變異在各分裂期都有可能發(fā)生：只有基因重組只能發(fā)生在減數(shù)分裂的交叉互換和自由組合期，即只有在控制不同性狀的非等位基因間才會(huì)發(fā)生基因重組。強(qiáng)化這些核心概念，能為辨識(shí)圖形變式打下扎實(shí)基礎(chǔ)。

2.整合減數(shù)分裂與可遺傳變異知識(shí)的概念圖

在細(xì)胞分裂中，減數(shù)分裂是重難點(diǎn)，也是圖形題的重要來源。通過填空與連線練習(xí)，有利于學(xué)生整合減數(shù)分裂分期圖與可遺傳變異類型的知識(shí)，強(qiáng)化兩者間的聯(lián)系，意義建構(gòu)典型減數(shù)分裂分期圖解的心理表象，加深理解三種可遺傳變異發(fā)生的不同時(shí)期，為辨識(shí)圖形變式創(chuàng)造有利條件。

二、構(gòu)建變式圖，突出重點(diǎn)難點(diǎn)

【案例1】基因突變和基因重組

①分析變式圖3：甲圖形成的最可能原因是______；乙圖形成的最可能原因是______。

②分析變式圖4：①和②的變異類型分別是______。

【辨識(shí)1】結(jié)合減數(shù)分裂全過程，可從不同視角構(gòu)建不同情境的變式圖，從而引導(dǎo)學(xué)生熟悉理解、全面解析圖形題。例如，變式圖3中，甲乙兩圖都應(yīng)用了四分體時(shí)期的情境圖，只是基因不同而已。通過比較，學(xué)生較易判斷出甲圖形成的最可能原因是基因突變，致使姐妹染色單體上本應(yīng)相同的兩個(gè)A基因突變?yōu)橐粋€(gè)A和一個(gè)a基因：乙圖中，只要辨識(shí)到非姐妹染色單體上發(fā)生了A和a基因的交換，故可判斷其形成的最可能原因就是基因重組中的交叉互換。又如，變式圖4中，圖①和②看似相同，仔細(xì)辨認(rèn)可發(fā)現(xiàn)圖①是一對同源染色體的非姐妹染色單體之間的片段交換。屬于基因重組，圖②則是非同源染色體之間的片段交換，屬于染色體變異。

【案例2】基因重組（正向推理）

①分析變式圖5：甲圖所代表的生物，產(chǎn)生配子的基因型有______；乙圖代表的生物，產(chǎn)生配子的基因型有______。

②自由組合的實(shí)質(zhì)是______。

【辨識(shí)2】圖5中的甲和乙都運(yùn)用了自由組合定律，雖沒呈現(xiàn)減數(shù)第一次分裂后期的細(xì)胞圖像，但這更能考查學(xué)生對該定律實(shí)質(zhì)的理解：在減數(shù)分裂過程中，非同源染色體上的非等位基因隨非同源染色體而發(fā)生的自由組合。圖甲的兩對基因位于兩對同源染色體上，其代表的生物產(chǎn)生的配子基因型有AB、Ab、aB、ab；圖乙中增加了一對D和d的等位基因，與A（a）基因位于同一對同源染色體上，其代表的生物產(chǎn)生的配子基因型有ABD、AbD、aBd、abd。該類圖形變式要求正向推出變異類型及配子的基因型，難度適中，如對基本圖形能扎實(shí)掌握就能順利辨識(shí)。但如要求逆向推理，難度就加大不少。

【案例3】基因重組（逆向推理）

蜜蜂蜂王是由受精卵發(fā)育而來的二倍體雌性蜂（2N=32），雄蜂是由未受精的卵細(xì)胞發(fā)育而來的單倍體。變式圖6為蜜蜂體內(nèi)的某一細(xì)胞圖（N=16，只畫出部分染色體）。

①該細(xì)胞若為次級卵母細(xì)胞或極體，可能發(fā)生____；

②該細(xì)胞若為雄蜂的精母細(xì)胞，可能發(fā)生了____。

【辨識(shí)3】圖6的細(xì)胞中是兩條非同源染色體，由此判斷可能是雄蜂的體細(xì)胞，或是雌蜂的次級卵母細(xì)胞或第一極體。若是雄蜂，則只考慮有絲分裂中姐妹染色單體上的等位基因是基因突變產(chǎn)生的：若是雌蜂，則可能是基因突變或交叉互換。所以在變式圖中，特別要關(guān)注基因的變化。無論圖形變式如何，只要對最基本圖形進(jìn)行了扎實(shí)理解，并由圖形聯(lián)想到文字內(nèi)容，就能迎刃而解。

【案例4】染色體變異

①圖7產(chǎn)生的原因是____；畫出同時(shí)產(chǎn)生的其余3個(gè)配子圖____。

②D8產(chǎn)生的原因是____；畫出同時(shí)產(chǎn)生的其余3個(gè)配子圖____。

【辨識(shí)4】在此類變式圖中，重點(diǎn)關(guān)注的是染色體數(shù)量的變化。圖7的配子中存在同源染色體1號和2號，而圖8的配子中存在兩條相同的染色體1號。由此可判斷都屬于染色體變異，但變異的時(shí)期不同。圖7是因減數(shù)第一次分裂后期，1和2號同源染色體沒有分離導(dǎo)致的，圖8的原因表述要謹(jǐn)慎，認(rèn)為是減數(shù)第二次分裂后期著絲點(diǎn)沒有分裂是錯(cuò)誤的，應(yīng)表述為減數(shù)第二次分裂后期兩條1號染色體沒有分開，同時(shí)進(jìn)入同―個(gè)配子中。

【案例5】分析圖9中后代產(chǎn)生的原因（無正常染色體的雄配子不育）

【辨識(shí)5】變式圖9中，不能根據(jù)染色體來判斷變異的原因，這時(shí)必須回到對基因的判斷上。通過和雙親基因型的比對，可發(fā)現(xiàn)后代產(chǎn)生的原因是父方產(chǎn)生了基因型為Tt的雄配子。那么，是否可能因母方產(chǎn)生了基因型為tt的雌配子呢？顯然是不可能的！因?yàn)轭}意中告知無正常染色體的雄配子不育，即基因型為T的雄配子不育。由此可引導(dǎo)學(xué)生深刻理解染色體變異和減數(shù)分裂的關(guān)系。

三、教學(xué)后反思，積累教學(xué)經(jīng)驗(yàn)

在高三遺傳學(xué)二輪復(fù)習(xí)中，重點(diǎn)要理清三大核心內(nèi)容：基因在世代之間的傳遞規(guī)律，基因表達(dá)的規(guī)律，遺傳信息與生物學(xué)功能之間的關(guān)系。這些知識(shí)抽象而深?yuàn)W。因此，合理構(gòu)建圖形及變式圖形會(huì)起到事半功倍的作用。在復(fù)習(xí)中要注意以下幾個(gè)細(xì)節(jié)：

1.構(gòu)建圖形時(shí)，要從最基本的概念出發(fā)，由簡入繁，層層推進(jìn)，圖形變式要恰當(dāng)合理，關(guān)鍵是引導(dǎo)學(xué)生利用基本概念逐一剖析。學(xué)生只有在對基本概念深刻掌握后，才能有效地整合知識(shí)點(diǎn)，抓住重難點(diǎn)，更靈活地應(yīng)對圖形辨析題。如易位與交叉互換圖形變式的區(qū)別，是建立在掌握同源染色體概念的基礎(chǔ)上，并結(jié)合等位基因和非等位基因的概念，才能真正理解圖形的含義。

2.教師在平時(shí)的教學(xué)中，要多采用自主合作探究性學(xué)習(xí)方式，讓學(xué)生在分組討論中自主構(gòu)建圖形，在思維碰撞中理解圖形變式，養(yǎng)成不斷歸納總結(jié)的好習(xí)慣，提高自主學(xué)習(xí)的能力。如在染色體變異中，產(chǎn)生三體的原因是因父方（或母方）在產(chǎn)生配子的過程中出錯(cuò)而引起的，這時(shí)就要引導(dǎo)學(xué)生通過思考與討論來辨析具體情況：是減數(shù)第一次分裂后期還是減數(shù)第二次分裂后期出錯(cuò)。通過集思廣益，共同提高。

第8篇：遺傳學(xué)基因突變范文

在高校遺傳學(xué)教學(xué)中存在許多經(jīng)典案例，如：果蠅的翅型、體色、眼色等性狀的遺傳；豌豆的性狀遺傳以及玉米籽粒的形狀和顏色性狀的遺傳等。其中，還有一個(gè)非常重要的經(jīng)典案例，即血型遺傳。自20世紀(jì)初至今,ABO血型遺傳一直是復(fù)等位基因的一個(gè)不可缺少的經(jīng)典案例。隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，血型的經(jīng)典內(nèi)涵得到不斷提升，新的研究結(jié)果使血型遺傳所涵蓋的遺傳學(xué)知識(shí)點(diǎn)越來越多，內(nèi)容越來越豐富。因此，以我們身邊最常見的表型--血型為案例開展遺傳學(xué)教學(xué)不僅可以將復(fù)雜的知識(shí)點(diǎn)簡單化、形象化，便于理解，還可以將繁多的基礎(chǔ)知識(shí)串聯(lián)起來，便于記憶。另外，以血型遺傳作為經(jīng)典案例在遺傳學(xué)的教學(xué)中還可以不斷加人新的研究和新的應(yīng)用，使經(jīng)典的內(nèi)涵不斷得到新的提升，讓學(xué)生的視野接觸到前沿的科學(xué)知識(shí)，為日后的科研接力打好基礎(chǔ)。

1血型與遺傳學(xué)之間的重要關(guān)系

開展案例教學(xué)，案例的選擇是關(guān)鍵。血型是人類血液由遺傳控制的個(gè)體性狀之一，與人類的生活關(guān)系密切，用途廣泛。自1900年到2005年，已檢測出約29個(gè)血型系統(tǒng)[21。臨床上最常用的有“ABO血型系統(tǒng)”、“Rh血型系統(tǒng)”、“MN血型系統(tǒng)”和“HLA血型系統(tǒng)”。這些血型系統(tǒng)涵蓋了復(fù)等位基因、基因互作之上位效應(yīng)等遺傳學(xué)的孟德爾定律拓展原理，基因的表達(dá)調(diào)控及群體遺傳等遺傳學(xué)的精髓內(nèi)容。透過這個(gè)知識(shí)窗口，可以看到遺傳學(xué)在血型中的奧秘。

孟德爾遺傳定律從建立、發(fā)展到不斷拓展完善，一直都是貫穿高校遺傳學(xué)教學(xué)的核心知識(shí)點(diǎn)。由于現(xiàn)在大學(xué)生從高中開始就接觸孟德爾定律，如果大學(xué)教學(xué)還是重復(fù)高中階段所涉及的內(nèi)容，學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣難以提高。在高中知識(shí)的基礎(chǔ)上，開展案例教學(xué)，引入現(xiàn)代遺傳學(xué)在人類血型上的最新認(rèn)識(shí)，則不但可以給學(xué)生一種似曾相識(shí)的感覺，還能自然地激起他們深入探索的興趣。血型的遺傳特征及生化基礎(chǔ)可以清晰明了地向?qū)W生闡述清楚孟德爾定律的一些重要的延伸知識(shí)內(nèi)容。從紅細(xì)胞血型到白細(xì)胞血型，從常見的ABO血型到罕見的孟買、Rh血型，對于假基因、等位基因、復(fù)等位基因和擬等位基因等不容易理解的基因概念以及基因之間的相互作用都可以通過血型案例，把學(xué)生帶入情境之中，在教師的指引下由學(xué)生自己依靠其擁有的基礎(chǔ)知識(shí)結(jié)構(gòu)和背景，在血型案例情境中發(fā)現(xiàn)、分析和解決問題，比較輕松地掌握這些容易混淆不清的概念和一些難以理解的遺傳學(xué)現(xiàn)象，如非等位基因之間的相互作用之上位效應(yīng)等。

此外，人的血紅蛋白基因在不同發(fā)育時(shí)期的表達(dá)調(diào)控還涉及遺傳學(xué)中的表型和基因型之間的關(guān)系，真核生物中的基因表達(dá)調(diào)控模式等知識(shí)點(diǎn)。對血型相關(guān)的一些遺傳疾病進(jìn)行分析，還可以引申出基因突變和染色體缺失突變及一些重要的遺傳標(biāo)記。血型的遺傳學(xué)檢測方法及臨床上的輸血原則和溶血、血型互配等現(xiàn)象也與受基因表達(dá)調(diào)控的紅細(xì)胞的細(xì)胞膜糖基的特征和生化機(jī)制密切 相關(guān)，引導(dǎo)遺傳學(xué)從理論到實(shí)驗(yàn)，再到實(shí)踐中的應(yīng)用。血型與疾病的關(guān)聯(lián)分析，把科研思維引入高校遺傳學(xué)教學(xué)中，讓學(xué)生緊跟時(shí)展的步伐，理論聯(lián)系實(shí)際，為日后的科研工作打好基礎(chǔ)。

遺傳學(xué)中兩大重要的主題是遺傳和變異，主要包括孟德爾遺傳和連鎖遺傳、基因突變和染色體畸變。通過以復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)教學(xué)大綱為參考，與劉祖洞主編的《遺傳學(xué)》和喬守怡主編的《現(xiàn)代遺傳學(xué)》教材內(nèi)容相比較發(fā)現(xiàn)，血型遺傳案例除了與上述遺傳學(xué)四大內(nèi)容關(guān)聯(lián)外，還涉及到基因的表達(dá)調(diào)控、群體遺傳、表觀遺傳等知識(shí)點(diǎn)，其中大部分知識(shí)點(diǎn)都是要求學(xué)生重點(diǎn)掌握的內(nèi)容。目前，血型案例所涵蓋的主要遺傳學(xué)知識(shí)內(nèi)容及在遺傳學(xué)學(xué)科中的重要意義的歸納見表1。因此，把血型作為經(jīng)典案例，開展遺傳學(xué)的案例教學(xué)既貼近生活，引發(fā)學(xué)生深刻的思考，又能代表性地進(jìn)一步闡述探討遺傳學(xué)的生物知識(shí)。

2血型案例在遺傳學(xué)教學(xué)中的開展

在以血型為案例的教學(xué)過程中，我們首先根據(jù)高校遺傳學(xué)的教學(xué)目標(biāo)和培養(yǎng)目標(biāo)的要求，在學(xué)生掌握了一些遺傳學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)和理論知識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合遺傳學(xué)的教學(xué)進(jìn)度逐步有序地進(jìn)行介紹：1.血型基本知識(shí)介紹；2.紅細(xì)胞血型的細(xì)胞膜糖基特征和生化機(jī)制；3.紅細(xì)胞血型與輸血；4.血型的遺傳學(xué)規(guī)律特征，包括(I)ABO血型復(fù)等位基因遺傳及其應(yīng)用，（II)ABO血型基因的克隆，（III)ABO血型的遺傳學(xué)鑒定；5.ABO血型的拓展，包括(I)孟買血型與擬孟買血型，（II)紅細(xì)胞血型與白細(xì)胞血型。下面主表1血型與高校遺傳學(xué)教學(xué)的重要關(guān)系

要選取兩個(gè)方面闡述在遺傳學(xué)教學(xué)中的開展過程。

    2.1血型基本知識(shí)在教學(xué)中的開展

ABO血型系統(tǒng)是第一個(gè)被描述的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)，也是最具有臨床意義的一個(gè)系統(tǒng)。因此，在進(jìn)行血型基本知識(shí)介紹時(shí)往往以ABO血型為例。隨著以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)的血型研究的發(fā)展，ABO血型的基因遺傳背景目前已比較清楚。在介紹血型基因的基本知識(shí)同時(shí)也涵蓋著遺傳學(xué)知識(shí)的傳播，而且隨著血型基因知識(shí)的不斷豐富完善，涵蓋的遺傳學(xué)知識(shí)也越來越廣泛。

ABO血型由3個(gè)復(fù)等位基因控制，即iA、產(chǎn)和i°o在開展遺傳學(xué)相關(guān)教學(xué)活動(dòng)時(shí)，一般都用此作為分析生物界中復(fù)等位現(xiàn)象的經(jīng)典例證。這些基礎(chǔ)知識(shí)對于高校學(xué)生來說可能在高中的時(shí)候就已經(jīng)獲得。因此，在大學(xué)開展相關(guān)教學(xué)時(shí)，除了簡單介紹這3個(gè)主要的復(fù)等位基因外，還可以深入講述新的研究結(jié)果，到目前為止通過分子生物學(xué)方法已經(jīng)確定了160多個(gè)^50等位基因，只是目前國際上以4川7基因作為等位基因的參比序列，其他基因均與其緊密相關(guān)，非常保守。在此基礎(chǔ)上ABO血型又可分為許多亞群，其中A血型表現(xiàn)出最多的亞型。在紅細(xì)胞血型系統(tǒng)中還有一種Rh血型，分為Rh陽性和Rh陰性。Rh血型主要由3個(gè)緊密連鎖的基因D/d、C/c、E/e決定，這3個(gè)基因以單倍型方式傳遞，屬于擬等位基因。這樣在講解原有知識(shí)基礎(chǔ)上，又不局限于原有知識(shí)范圍，由ABO血型到Rh血型，由復(fù)等位基因引出擬等位基因，在教學(xué)方法上可以通過相互比較，舉例分析，擴(kuò)大學(xué)生的知識(shí)面，提

高他們的學(xué)習(xí)興趣。

人類的血型是不是一生恒定不變的？面對這個(gè)問題，很多學(xué)生都會(huì)認(rèn)為血型是由遺傳決定，不會(huì)改變。其實(shí)人類的血型也會(huì)發(fā)生變異，如急性白血病以及再生障礙性貧血可以使血型抗原減弱，骨髓增生異常綜合征可以導(dǎo)致血型抗原丟失等。而且，健康人也存在血型變異的現(xiàn)象，但是這個(gè)是與細(xì)胞表面血型物質(zhì)受到掩蓋以及人體存在一些稀有ABO等位基因有關(guān)。這些新的知識(shí)可以向?qū)W生很好地展示“遺傳和變異”，利用身邊的血型案例調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性，使他們積極主動(dòng)地掌握遺傳學(xué)的精髓。

此外，最近幾年疾病引發(fā)基因甲基化和突變的研究'又可以結(jié)合表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容開展教學(xué)。

2.2紅細(xì)胞血型的細(xì)胞膜糖基特征和生化機(jī)制在教學(xué)中的開展

人類ABO基因位于9號染色體長臂(9q34)，其基因產(chǎn)物是一些專一性的糖基轉(zhuǎn)移酶，可以催化血型抗原前體特定部位的糖基轉(zhuǎn)移，從而控制ABO血型抗原的生物合成。其中4基因編碼產(chǎn)物為N-乙酰-D-半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶(簡稱A酶)，可以產(chǎn)生常見的A抗原；S基因編碼產(chǎn)物ci-l，3-D-半乳糖轉(zhuǎn)移酶(簡稱B酶)，可以產(chǎn)生常見的B表面抗原；和S基因同時(shí)存在產(chǎn)生的等位基因，其編碼產(chǎn)物具有A酶和B酶的特異性，在紅細(xì)胞表面上產(chǎn)生不同強(qiáng)度的A和B抗原；而O基因則是第258位和第349位堿基缺失導(dǎo)致的密碼子移位，使終止密碼提前出現(xiàn)，合成了無酶活性的短肽，因而體內(nèi)沒有A酶和B酶，也不能催化糖基轉(zhuǎn)移，只有前體物質(zhì)H的產(chǎn)生為H抗原(圖1)。因此ABO血型有時(shí)也稱為八811型[71。這樣，不同的、B、0基因編碼不同的多肽，產(chǎn)生具有不同功能的糖基轉(zhuǎn)移酶，非常簡單地引出了遺傳學(xué)中經(jīng)典的基因與酶的關(guān)系的“一個(gè)基因一條多肽(一個(gè)基因一個(gè)酶)假說”,使學(xué)生很容易獲得一個(gè)基因決定一條相應(yīng)的多肽鏈(酶)的結(jié)構(gòu)，并相應(yīng)地

影響這個(gè)多肽(以及由單條或多條多肽鏈組成的酶）的功能這種遺傳學(xué)思想，達(dá)到良好的教學(xué)效果。

此外，最新研究發(fā)現(xiàn)ABH抗原除表達(dá)在血細(xì)胞表面以外，還可以出現(xiàn)在除腦脊液外的分泌液中；有大約80%的個(gè)體具有產(chǎn)生這些可溶性抗原的遺傳基因；這種分泌抗原的表達(dá)由雙結(jié)構(gòu)基因控制，即第19號染色體2個(gè)緊密連鎖的Ft/n(用和基因座。ABO血型抗原都由前體H物質(zhì)合成，SeAe基因和丑冷基因都可以控制合成H物質(zhì)；簡單來說，基因的表達(dá)決定體液中是否出現(xiàn)ABH抗原，H/h基因的表達(dá)決定紅細(xì)胞上是否出現(xiàn)ABH抗原。但是，并不是所有帶m基因的個(gè)體唾液中都分泌ABH物質(zhì)，還要受到Wh基因的制約，其中hh型(即孟買型)均為非分泌型[7]。這樣又引出了遺傳學(xué)中一個(gè)很重要的概念--上位基因，很重要的遺傳學(xué)現(xiàn)象--上位效應(yīng)。這些屬于遺傳學(xué)中基因互作的重點(diǎn)內(nèi)容，而且發(fā)生基因相互作用的非等位基因仍然遵循孟德爾分離和自由組合定律，后代的基因型及其比例是可預(yù)計(jì)的，所以在遺傳學(xué)教學(xué)中還可用于親子鑒定、重大遺傳疾病的關(guān)聯(lián)分析、人種演化、群體遺傳分析等相關(guān)內(nèi)容。

2.2相關(guān)技術(shù)的拓展應(yīng)用

ABO血型的分子檢測是分子遺傳學(xué)教學(xué)中PCR技術(shù)拓展應(yīng)用的案例。血型基因的表達(dá)影響血型的表現(xiàn)型，表型相同的個(gè)體其基因型不一定相同。如何區(qū)分iAiA、Pi0在表現(xiàn)型都是A型和iBiB、iBi0在表現(xiàn)型都是B型的個(gè)體，可以根據(jù)A、B、0血型基因堿基的差異，應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)分型人類ABO血型的方法。這種方法可以對個(gè)體血型(血型基因型)進(jìn)行判定：是屬于AA型、AO型，還是BB型或BO型。在這個(gè)基礎(chǔ)上，我們進(jìn)行了改進(jìn)，并結(jié)合教學(xué)進(jìn)程，作為自選實(shí)驗(yàn)在學(xué)生中開設(shè)，獲得了學(xué)生的好評。在135個(gè)學(xué)生中開展自選實(shí)驗(yàn)，其中有80%的學(xué)生選擇ABO血型鑒定這個(gè)實(shí)驗(yàn)，并表示對這個(gè)實(shí)驗(yàn)很感興趣。

此外，還可通過分析核苷酸來確定分泌型ABH血型的Se基因型。主要基因分型技術(shù)有：（l)PCR-序列特異性引物(PCR-SSP)，這是一種新的基因多態(tài)性分析技術(shù)，根據(jù)基因座某一堿基的差異設(shè)計(jì)一系列引物，特異性引物僅擴(kuò)增與其對應(yīng)的等位基因， 而不擴(kuò)增其他的等位基因；（2)PCR-DNA測序法，先通過PCR擴(kuò)增基因的主要片段，然后測定序列;(3)PCR-限制性內(nèi)切酶法，用對位點(diǎn)特異的限制性內(nèi)切酶消化基因，再通過Southernblot分析來確定。目前，PCR-SSP常用于胎兒血型鑒定及白血病引起的血型抗原異常等血型鑒定。隨著450基因結(jié)構(gòu)和研究方法的迅速發(fā)展，AB0血型定型也將進(jìn)入基因定型的時(shí)代，揭示更多的關(guān)于AB0基因和AB0血型表觀遺傳學(xué)等方面的奧秘。

在教學(xué)過程中還可以設(shè)計(jì)一系列與血型相關(guān)的論題，引導(dǎo)學(xué)生査閱相關(guān)方面的最新進(jìn)展，總結(jié)出血型與人類疾病和性格之間的關(guān)系以及蘊(yùn)涵的遺傳學(xué)原理。學(xué)生可以分組制作PPT討論，還可針對某一論題，學(xué)生組隊(duì)分為正反兩方，開展辯論式討論。一學(xué)期可以安排一次課時(shí)(45分鐘)開展辯論式討論,前30分鐘讓學(xué)生正反方陳述觀點(diǎn)，列舉證據(jù)開展辯論，后15分鐘用于總結(jié)和點(diǎn)評。在這個(gè)模式下，幾乎所有的學(xué)生都積極主動(dòng)地參與進(jìn)來，將引導(dǎo)、鼓勵(lì)與考評相結(jié)合，充分調(diào)動(dòng)了學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性[11]。開展“血型是否可以決定性格”類似專題的辯論式討論，既增加了遺傳學(xué)教學(xué)的興趣性及可接受性，還可以使學(xué)生的思維在辨析中得到操練。正反兩方隊(duì)員通過收集資料和案例，與同學(xué)辯論解釋的過程中，不僅掌握了深?yuàn)W的科學(xué)知識(shí)，而且還與現(xiàn)實(shí)生活相聯(lián)系，并且將遺傳學(xué)應(yīng)用于實(shí)際，填補(bǔ)了傳統(tǒng)教學(xué)在知識(shí)靈活認(rèn)知與實(shí)踐中的不足。

3以血型為案例開展遺傳學(xué)教學(xué)的優(yōu)點(diǎn)

作為日常生活中被人們廣泛熟知的遺傳學(xué)常識(shí)，血型遺傳學(xué)的研究歷程符合遺傳學(xué)的發(fā)展規(guī)律與教學(xué)規(guī)劃，其作為遺傳學(xué)教學(xué)案例有著不可替代的優(yōu)勢：

第9篇：遺傳學(xué)基因突變范文

【關(guān)鍵詞】  帕金森病;usp24基因;突變

【摘要】  目的 對帕金森病(pd)病人泛素特異性蛋白酶24(usp24)基因的外顯子(exon)39～68進(jìn)行突變篩查，以進(jìn)一步了解usp24基因是否為pd的致病基因。方法 對中國湖南省92例散發(fā)pd病人usp24基因的exon39～68通過pcr產(chǎn)物直接測序法進(jìn)行突變篩查。結(jié)果 在exon39～68中未見任何堿基變異，在外顯子內(nèi)含子交界區(qū)檢測出11種變異，其中3種為已知多態(tài)(rs6588545、rs12031876和rs10493176)，位于exon59的c.7078+22 a>g變異僅在1例以強(qiáng)直為主要臨床癥狀的早發(fā)男性pd病人中存在，在95例正常人中不存在此變異。結(jié)論在湖南地區(qū)的中國人群中，usp24基因位于exon39～68的基因突變可能在pd的發(fā)病機(jī)制中不起主要作用。

【關(guān)鍵詞】  帕金森病;usp24基因;突變

mutation screening of usp24 gene exon in patients with parkinson disease mo xiaoyun, chi jingwei, li xiaoping, et al (state key laboratory of medical genetics of china, central south university, changsha 410078, china); [abstract] objective to screen the exon39-68 of usp24 gene in patients with parkinson disease (pd) and further understand whether it is the cause of the condition. methods mutation screening of exons39-68 of usp24 was undertaken in 92 sporadic pd patients of hu′nan. results no any basic variations were detected in exons39-68; 11 variants were identified in the exonintron boundaries, in which, three of them were known polymorphisms (rs6588545, rs12031876 and rs10493176). the mutation locating at c.7078+22 a>g of exon59 was found in only one earlyonset male patient with main clinical symptom of stiffness, this variation was not found in 95 normal persons. conclusion the mutation locating in exon39-68 of usp24 gene seems not to play a principal role in pathogenesy of parkinson disease in chinese population of hu′nan region.

[key words] parkinson disease; usp24 gene; mutation

帕金森病(pd)是一種常見神經(jīng)退行性疾病，遺傳因素是其重要致病原因，迄今已定位了16個(gè)pd遺傳易感位點(diǎn)，泛素特異性蛋白酶24(usp24)基因位于pd的park10遺傳易感位點(diǎn)[1]。li等[2]采用25個(gè)單核苷酸多態(tài)(snp)對pd病人usp24基因進(jìn)行病例對照研究，發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)snp在病人組與對照組間存在顯著差異。盡管遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)usp24基因可能參與pd的發(fā)病，但現(xiàn)有的研究僅用usp24基因相關(guān)的snp在pd病人與正常人間做關(guān)聯(lián)分析，并未在pd病人中對usp24基因進(jìn)行突變篩查。本研究首次在pd病人中對usp24基因的部分外顯子(exon39～68)進(jìn)行突變篩查,進(jìn)一步分析usp24基因是否參與pd的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 pd病人組 來自中國湖南省的漢族散發(fā)pd病人92例，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科唐北沙教授課題組收集，所有病人均經(jīng)過至少2名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生嚴(yán)格的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，診斷嚴(yán)格依據(jù)1992年英國腦庫原發(fā)性pd診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。92例病人中，男53例，女39例;年齡為18～70歲，平均(53.14±14.96)歲;起病年齡為13～68歲，平均(48.43±15.04)歲;病程平均為(4.3±3.2)年。其中41例為早發(fā)性pd，起病年齡<50歲;51例為遲發(fā)性pd，起病年齡>50歲。82.61%的病人存在震顫癥狀，79.35%的病人存在肌強(qiáng)直癥狀，40.22%的病人臨床上出現(xiàn)姿勢反射受損，59.78%的病人存在運(yùn)動(dòng)過緩表現(xiàn)。其中33例病人臨床表現(xiàn)以震顫為主，24例臨床表現(xiàn)以強(qiáng)直為主。所有病人均在用藥前采用hoehnyahr scale score分期(hoehnyahr)以及pd運(yùn)動(dòng)總分評級量表(updrs ⅲ)來評估病人的病情嚴(yán)重程度及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受損狀況，本組病人的平均hoehnyahr評分為(2.34±0.87)分，平均updrs ⅲ評分為(27.27±15.43)分。在早發(fā)pd病人中，parkin、pink1與dj1基因均無突變(結(jié)果來源于唐北沙教授課題組)。

1.1.2 正常對照組 95例，分別由醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及中南大學(xué)湘雅醫(yī)院收集。其中男50例，女45例;平均年齡為(52.17±13.32)歲。性別、年齡、居住地、民族分布均與pd病人組相匹配。

1.2 方法

1.2.1 外周血gdna抽提 常規(guī)采集兩組外周靜脈血10 ml，受檢者均簽署知情同意書。常規(guī)苯酚氯仿法抽提外周血淋巴細(xì)胞gdna。

1.2.2 引物設(shè)計(jì) 對usp24基因exon39～68以及這些外顯子與內(nèi)含子的交界區(qū)進(jìn)行pcr擴(kuò)增。采用primer 3.0在線軟件(wwwgenome.wi.mit.edu/cgibin/primer/primer3.cgi/)設(shè)計(jì)相應(yīng)的pcr引物(序列見表1)，引物由上海博亞生物技術(shù)有限公司合成。表1 usp24基因突變檢測引物序列外顯子正向引物反向引物

1.2.3 pcr反應(yīng)條件 采用熱啟動(dòng)pcr反應(yīng)程序在10 μl反應(yīng)體系中擴(kuò)增各對引物，反應(yīng)體系如下： 5×106 u/l的hotstar polymerase (qiagen公司)0.25 μl，10 mmol/l dntps 0.2 μl，30 mg/l引物每條1.0 μl，30 mg/l dna 模板 1.0 μl，10×buffer 1.0 μl，q buffer 2.0 μl，mgcl2 0.5 μl，補(bǔ)去離子水至10 μl。多數(shù)引物的pcr反應(yīng)程序?yàn)椋旱谝幌嘌h(huán)，95 ℃預(yù)變性15 min，94 ℃變性50 s, 65 ℃退火40 s，72 ℃延伸50 s，循環(huán)6次，每個(gè)循環(huán)退火溫度下降1 ℃;第二相循環(huán)，94 ℃變性50 s，60 ℃退火40 s，72 ℃延伸50 s，循環(huán)25次，72 ℃延伸5 min。取pcr產(chǎn)物2.0 μl用60 g/l聚丙烯酰胺凝膠電泳40 min，并銀染檢測，對擴(kuò)增特異性好的pcr產(chǎn)物用蝦堿性磷酸酶和核酸外切酶(fermant公司)37 ℃酶切90 min, 80 ℃ 15 min滅活蝦堿性磷酸酶和核酸外切酶，將處理后的pcr產(chǎn)物使用3100基因分析儀(abi公司)進(jìn)行測序。測序結(jié)果用dnastar軟件中的seqman程序與參照序列(genebank accession number：nm_015306.2)進(jìn)行比對分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用spss 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包中的fisher’s exact test分析等位基因頻率和基因型頻率在兩組間的差別，以p<0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

在30個(gè)外顯子(exon39～68)中未發(fā)現(xiàn)任何堿基變異，僅在外顯子內(nèi)含子交界區(qū)檢測到11種變異，見表2。其中，位于exon57的c.6882+71 a>t，位于exon59的c.697639 c>t及位于exon65的c.752718 a>g的3個(gè)變異均為dbsnp數(shù)據(jù)庫中已報(bào)道的snp，其snp分別是rs6588545、rs12031876和rs10493176，其余變異均為dbsnp數(shù)據(jù)庫中未報(bào)道的變異。所有變異或多態(tài)在病人中均以雜合狀態(tài)出現(xiàn)。pd病人中這3個(gè)位點(diǎn)的基因型及等位基因頻率與dbsnp數(shù)據(jù)庫報(bào)道的正常人的基因型及等位基因頻率并沒有差別(見表3)。位于exon59的c.7078+22 a>g變異僅在1例以強(qiáng)直為主要臨床表現(xiàn)的早發(fā)男性pd病人中檢測到，在95例正常人中并未發(fā)現(xiàn)此變異。

3 討 論

盡管pd的發(fā)病機(jī)制還不清楚，但目前認(rèn)為遺傳因素與環(huán)境因素的共同作用導(dǎo)致pd的發(fā)生。迄表2 pd病人中usp24基因exon39～68突變檢測結(jié)果外顯子變異 dbsnp數(shù)據(jù)庫錄入號 變異頻率表3 pd病人與正常人中usp24基因rs6588545、rs120今，在基于家系連鎖分析的基礎(chǔ)上已定位了16個(gè)pd遺傳易感位點(diǎn)，克隆了11個(gè)pd致病基因，如：snca[4]、parkin[5]、lrrk2[6]、pink1[7]以及atp13a2[8]等。

已有研究結(jié)果證實(shí)，usp24基因位于park10位點(diǎn)[9]。由于usp24基因是泛素特異性蛋白酶家族的成員，具有將多聚泛素從靶蛋白上移走，防止靶蛋白被蛋白酶降解的功能，而蛋白酶解及蛋白聚集是pd發(fā)病的重要機(jī)制，因此usp24基因有可能參與pd的發(fā)生。li等[2]運(yùn)用snp進(jìn)一步的病例對照研究結(jié)果顯示，usp24基因與pd的發(fā)生有關(guān)。以上兩項(xiàng)研究均提供了usp24基因可能參與pd致病的遺傳學(xué)依據(jù)，但由于病例對照研究的結(jié)果并不精確，它提示真正的致病變異可能與這些snp存在連鎖不平衡，也可能是這些snp本身參與pd的致病，因此，對于usp24基因是否真的參與pd的發(fā)生，還需要對該基因的蛋白編碼區(qū)、5′及3′utr區(qū)、甚至啟動(dòng)子和增強(qiáng)子、沉默子進(jìn)行突變篩查分析，以明確pd病人中該基因在上述對基因功能起關(guān)鍵作用的區(qū)域是否存在變異。由于usp24基因的存在于2005年才得以證實(shí)，目前對它的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子、沉默子所在區(qū)域還尚未確定，甚至近幾年來它的外顯子也是逐步被證實(shí)為目前的68個(gè)，因此，在我們第一階段的研究工作中，先完成了對該基因exon39～68共30個(gè)外顯子的突變篩查。

盡管li等[2]的研究僅選擇了遲發(fā)的散發(fā)pd病人進(jìn)行了病例對照分析，但oliveira等[1]在2005年的研究中，既納入早發(fā)病人，也納入遲發(fā)病人，因此在我們的研究中既包括了早發(fā)的pd病人，也包括了遲發(fā)的pd病人。

本研究在對pd病人的usp24基因exon39～68的突變篩查中，并未發(fā)現(xiàn)外顯子的任何變異，僅在外顯子內(nèi)含子交界區(qū)檢測到11種變異，可見該基因的exon39～68蛋白編碼區(qū)非常保守，也可能提示這段序列對維持usp24基因的功能非常重要。盡管我們的樣本相對較小，但也在一定程度上提示usp24基因的30個(gè)外顯子(exon39～68)的基因突變可能在中國人群中對pd的發(fā)病不起主要作用。未來，我們還需要對usp24基因的exon1～38進(jìn)行突變篩查，以進(jìn)一步了解該基因5′端的38個(gè)外顯子有無氨基酸改變。目前我們所獲得的exon39～68突變篩查陰性結(jié)果的數(shù)據(jù)也可能是以下原因所造成。首先，我們的樣本量相對較小，還不能很好地代表中國漢族pd病人的情況，在下一階段的研究中還應(yīng)該納入更多的pd病人;其次，不論是li等[2]還是oliveira等[1]的研究樣本均來自高加索白人，而我們的樣本為中國湖南漢族人，不能除外種族異質(zhì)性對usp24基因的影響，因此有必要在其他人種中對usp24基因進(jìn)行突變篩查;最后，盡管我們在95例正常人中并未發(fā)現(xiàn)c.7078+22 a>g變異，但95例正常人的樣本量仍相對較小，有必要擴(kuò)大正常人樣本量再次對該snp進(jìn)行病例對照研究。同樣，在外顯子內(nèi)含子交界區(qū)檢測到的其他10種變異，也有必要進(jìn)行病例對照分析，對于那些在病人與正常人中分布頻率不同的變異還需要進(jìn)行下一步的功能研究，例如進(jìn)一步明確那些位于剪切位點(diǎn)附近的變異是否有可能影響毗鄰?fù)怙@子的剪切。

綜上所述，usp24基因的exon39～68基因突變可能在中國湖南地區(qū)pd病人的發(fā)病機(jī)制中不起主要作用。

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