生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)精選(九篇)

前言：一篇好文章的誕生，需要你不斷地搜集資料、整理思路，本站小編為你收集了豐富的生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)主題范文，僅供參考，歡迎閱讀并收藏。

第1篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

【關(guān)鍵詞】生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)；PBL教學(xué)法；教學(xué)改革

【中圖分類號(hào)】G640

生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)是藥學(xué)類專業(yè)的主要專業(yè)課程之一，由生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)兩門學(xué)科組成。其中生物藥劑學(xué)通過研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥物療效之間的相互關(guān)系；而藥物動(dòng)力學(xué)則是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體的吸收、分布、代謝和排泄過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。它的研究原理與方法在新藥設(shè)計(jì)、新劑型新制劑開發(fā)、藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)、提高醫(yī)療治療水平和藥品管理等方面應(yīng)用廣泛。

近幾年，在《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》教學(xué)和實(shí)踐過程中，發(fā)現(xiàn)學(xué)生在分析問題、試驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)處理等方面的能力稍顯不足。為提高該課程的教學(xué)水平，我們進(jìn)行了相應(yīng)的教學(xué)改革，以下就我教研室在該課程的教學(xué)改革方面淺談幾點(diǎn)體會(huì)。

1、優(yōu)化教法

1.1適當(dāng)應(yīng)用PBL教學(xué)法

PBL教學(xué)法即“以問題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)”，是一個(gè)注重理解和解決問題的學(xué)習(xí)過程，其實(shí)施方法為：提出問題收集資料小組討論總結(jié)匯報(bào)。這種教學(xué)方法通過提出問題來引導(dǎo)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，調(diào)動(dòng)自主學(xué)習(xí)的能力，克服了傳統(tǒng)教學(xué)法的弊端，并在解決問題的過程中學(xué)習(xí)知識(shí)和技能，是提高學(xué)生綜合運(yùn)用所學(xué)知識(shí)的一種新型教學(xué)模式。

在講授口服藥物的吸收時(shí)，以1968年澳大利亞發(fā)生的暴發(fā)性“苯妥英鈉膠囊中毒事件”為原型設(shè)計(jì)問題。先介紹事件的過程，并由此引出以下問題：患者服用苯妥英鈉膠囊后，怎么會(huì)出現(xiàn)上述癥狀?苯妥英鈉膠囊產(chǎn)生毒性反應(yīng)的原因是什么?哪些因素會(huì)影響口服藥物的吸收?為什么臨床常常出現(xiàn)同種藥物不同藥效？這些問題的提出，可使學(xué)生帶著疑問思考，對(duì)所要學(xué)習(xí)的內(nèi)容更易產(chǎn)生興趣。在講授藥物代謝內(nèi)容時(shí)，以多巴胺為例將PBL教學(xué)法引入課堂。這種教學(xué)法，問題是PBL教學(xué)法的核心，如何精心設(shè)計(jì)問題是運(yùn)用PBL教學(xué)法的關(guān)鍵。問題的選擇必須與教學(xué)內(nèi)容緊密相關(guān)，應(yīng)該具有一定的復(fù)雜性并與日常生活相關(guān)。同時(shí)，所舉案例應(yīng)具有典型性、啟發(fā)性、真實(shí)性。

1.2多種教學(xué)手段的運(yùn)用

單一的教學(xué)手段用于教學(xué)往往導(dǎo)致課堂氣氛沉悶，學(xué)生難以提高甚至產(chǎn)生學(xué)習(xí)興趣。因此，在教學(xué)過程中應(yīng)注重采用多種教學(xué)手段，吸引學(xué)生的注意力。

1.2.1多媒體教學(xué)。多媒體教學(xué)主要借助于文字、圖像、圖形、動(dòng)畫、聲音等傳輸手段進(jìn)行教學(xué)。比如我們?cè)谥v授藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程、腎臟的生理結(jié)構(gòu)等知識(shí)點(diǎn)時(shí)，應(yīng)用多媒體課件制作的圖片、動(dòng)畫等將抽象復(fù)雜的理論概念直觀形象地表現(xiàn)出來，使得教學(xué)內(nèi)容更為充實(shí)具體、生動(dòng)形象，進(jìn)而激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。

1.2.2板書教學(xué)。多媒體雖然有諸多優(yōu)勢(shì)，也是教學(xué)改革的發(fā)展趨勢(shì)。但對(duì)于這門課程，在藥物動(dòng)力學(xué)部分由不少公式的推導(dǎo)與應(yīng)用，采用板書的形式對(duì)公式進(jìn)行推導(dǎo)更為直觀，并結(jié)合相關(guān)例題進(jìn)行講授，以加強(qiáng)學(xué)生對(duì)公式的理解和實(shí)際運(yùn)用能力。

2、注重實(shí)踐環(huán)節(jié)

生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，實(shí)驗(yàn)課是培養(yǎng)學(xué)生將理論運(yùn)用于實(shí)踐的重要教學(xué)環(huán)節(jié)，注重加強(qiáng)實(shí)踐教學(xué)是培養(yǎng)實(shí)用型人才教育的重點(diǎn)。在現(xiàn)有實(shí)踐教學(xué)中，教學(xué)儀器和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物往往不能滿足課程的需求，使得實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式比較單調(diào)，以驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)為主，缺少綜合性、探索性的實(shí)驗(yàn)，為此本教研室在實(shí)際工作中采用了以下方法。

2.1轉(zhuǎn)變實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式

長(zhǎng)期以來，學(xué)生上實(shí)驗(yàn)課往往按照老師給的實(shí)驗(yàn)講義進(jìn)行操作，很少去思考問題的原因，同時(shí)存在對(duì)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象觀察不自信，態(tài)度不端正等問題。

2.1.1驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)。主要是經(jīng)典的基本實(shí)驗(yàn)方法和操作技能。針對(duì)上述現(xiàn)象，我們對(duì)于驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)采用啟發(fā)式教學(xué)，教師先根據(jù)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容提出問題，讓學(xué)生帶著問題預(yù)習(xí)，熟悉實(shí)驗(yàn)原理和步驟。實(shí)驗(yàn)課開始時(shí)，由教師進(jìn)行提問，促使學(xué)生在實(shí)驗(yàn)前認(rèn)真預(yù)習(xí)，提高學(xué)生的參與意識(shí)。

2.1.2綜合性實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中應(yīng)分層次教學(xué)，既要有基本實(shí)驗(yàn)的訓(xùn)練，也要適當(dāng)開展綜合性實(shí)驗(yàn)，這樣有助于提高學(xué)生的綜合能力和創(chuàng)新能力。對(duì)于綜合性的實(shí)驗(yàn)需要學(xué)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)老師的指導(dǎo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)活動(dòng)。同時(shí)，教師應(yīng)指導(dǎo)學(xué)生在整個(gè)實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)中學(xué)會(huì)規(guī)范實(shí)驗(yàn)操作、科學(xué)記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、正確處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，最后規(guī)范的完成實(shí)驗(yàn)報(bào)告的書寫。

2.2指導(dǎo)學(xué)生處理數(shù)據(jù)、繪制圖表

藥物動(dòng)力學(xué)部分經(jīng)常需要進(jìn)行大量而繁瑣的數(shù)據(jù)處理，目前常用的計(jì)算軟件有DAS、3P87/3P97、WinNolin等，可以進(jìn)行線性和非線性藥物動(dòng)力學(xué)模型的擬合與計(jì)算。在教學(xué)過程中讓學(xué)生應(yīng)用上述軟件處理自己的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，得到相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及各種圖表信息。這一方面縮短了理論和實(shí)踐的距離，加深了學(xué)生對(duì)藥動(dòng)學(xué)基本概念的理解和對(duì)公式的運(yùn)用，另一方面也能給學(xué)生今后的學(xué)習(xí)及工作打下良好的基礎(chǔ)。

3、改革考核方式

在教學(xué)改革中，我們對(duì)學(xué)生的評(píng)價(jià)方式也應(yīng)從單一的筆試逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N形式。以往評(píng)價(jià)學(xué)生的學(xué)習(xí)成績(jī)往往是平時(shí)成績(jī)或期中考試占30％，期末考試占70％，這樣就容易存在學(xué)生為應(yīng)付考試考前突擊背課本、背講義的現(xiàn)象，使得考試成績(jī)并不能完全反應(yīng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力。

現(xiàn)在我們對(duì)學(xué)生多方位考察，將期末考試、實(shí)驗(yàn)教學(xué)、實(shí)習(xí)報(bào)告、平時(shí)成績(jī)等進(jìn)行綜合評(píng)定，提高實(shí)踐環(huán)節(jié)所占的比例，進(jìn)而確定學(xué)生的最終成績(jī)，很大程度上促進(jìn)教學(xué)質(zhì)量的提高。對(duì)學(xué)生在歷次PBL過程中以及在綜合性實(shí)驗(yàn)中的相關(guān)表現(xiàn)，如主動(dòng)性、積極性、對(duì)問題的分析和解決能力、創(chuàng)新能力等進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)分，并在總成績(jī)中占適當(dāng)?shù)谋壤绕涫窃谶@些過程中有突出表現(xiàn)、獨(dú)到見解的學(xué)生給與適當(dāng)?shù)募臃止膭?lì)。

總之，生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)這門課程，本教研室嘗試著進(jìn)行一些教學(xué)改革以促進(jìn)教學(xué)水平的提高，經(jīng)過幾年的教學(xué)實(shí)踐，雖然取得了一點(diǎn)成績(jī)，但也認(rèn)識(shí)到教學(xué)過程中的存在的不足，今后會(huì)不斷加深對(duì)教學(xué)方法、課程體系的探討，提高教學(xué)水平，培養(yǎng)高素質(zhì)的藥學(xué)專業(yè)實(shí)用型人才。

參考文獻(xiàn)

[1]印小星，楊帆.《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》[M]，科學(xué)出版社：2009

第2篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

【關(guān)鍵詞】生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)中藥學(xué)科研訓(xùn)練創(chuàng)新能力

[基金項(xiàng)目]：廣東藥學(xué)院校級(jí)教學(xué)改革一般項(xiàng)目（編號(hào)：GYJGYB201216）

普通高等院校的本科教學(xué)已從精英教育轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟊娊逃绾卧谟邢薜慕虒W(xué)時(shí)間內(nèi)既能提高專業(yè)知識(shí)與技能，又具有一定的創(chuàng)新能力，是現(xiàn)代高等教育者亟需破解的一個(gè)難題。科學(xué)知識(shí)日新月異，只有具備創(chuàng)新思維和創(chuàng)新能力，才能切實(shí)提高自身素質(zhì)，滿足社會(huì)需要。我國(guó)高等教育法明確規(guī)定，高等教育的任務(wù)是培養(yǎng)具有創(chuàng)新精神和實(shí)踐能力的高級(jí)專門人才。創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，目前高等學(xué)校的普遍做法是通過實(shí)踐教學(xué)及科研項(xiàng)目培訓(xùn)。國(guó)家教育部已把本科生的科研能力培養(yǎng)提到了重要的位置，并在《國(guó)家中長(zhǎng)期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要（2010-2020年）》中明確指出，高等教育須全面實(shí)施“高等學(xué)校本科教學(xué)質(zhì)量與教學(xué)改革工程”，要“支持學(xué)生參與科學(xué)研究，強(qiáng)化實(shí)踐教學(xué)環(huán)節(jié)”[1]。

《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》是我院中藥學(xué)、中藥制藥學(xué)等專業(yè)必修課程，同時(shí)也是一門綜合性課程，課程融合高等化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、生理學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，實(shí)踐性強(qiáng)。為達(dá)到中醫(yī)藥行業(yè)高素質(zhì)人才的培養(yǎng)目標(biāo)，廣東藥學(xué)院制定的課程教學(xué)大綱明確指出：要求學(xué)生系統(tǒng)掌握生物藥劑學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)的相關(guān)理論及概念，掌握藥物劑型設(shè)計(jì)和臨床給藥方案設(shè)計(jì)的能力及新藥研究的基本知識(shí)，并要求熟練進(jìn)行藥物吸收、分布、代謝及排泄過程的相關(guān)實(shí)驗(yàn)操作技能，培養(yǎng)良好的科研實(shí)驗(yàn)作風(fēng)。筆者結(jié)合多年來《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》的教學(xué)實(shí)際，對(duì)教學(xué)過程中本科生創(chuàng)新能力的訓(xùn)練與培養(yǎng)，進(jìn)行了一些有益的探索和有效的嘗試。

1.加強(qiáng)課堂教學(xué)，活躍創(chuàng)新思維

課堂教學(xué)目前仍然是高等教育的主要模式，通過教師的講解、提問反饋和學(xué)生的聽講，實(shí)施教學(xué)計(jì)劃。課堂教學(xué)具有教學(xué)效率高、秩序好的優(yōu)勢(shì)，但也存在以教定學(xué)、以教材為本、學(xué)法單一、評(píng)價(jià)單純的問題[2]。因此，我們?cè)诮虒W(xué)過程中靈活運(yùn)用多種教學(xué)形式，采用實(shí)物、圖片、動(dòng)畫等工具，引入案例教學(xué)，啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維[3]。如詳細(xì)介紹翻轉(zhuǎn)腸囊法用于預(yù)測(cè)藥物的吸收；微透析技術(shù)用于活體組織取樣；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立藥物的體內(nèi)外相關(guān)性等。在講授基本理論和基本技能的同時(shí)，通過介紹新技術(shù)和新方法，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維，開拓科研視野。

學(xué)生們普遍反映藥物動(dòng)力學(xué)難學(xué)難懂，我們采取回顧《高等數(shù)學(xué)》基本理論和利用教學(xué)軟件，培養(yǎng)學(xué)生自己解決問題的能力，有助于學(xué)生科研能力的培養(yǎng)。講解單室模型時(shí)，結(jié)合積分知識(shí)，讓學(xué)生自己推導(dǎo)血藥濃度曲線下面積（AUC），運(yùn)用極值理論，推導(dǎo)血管外給藥達(dá)峰時(shí)（tmax）、達(dá)峰濃度（Cmax），結(jié)合excel軟件，進(jìn)行殘數(shù)法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的演示。

2.強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)教學(xué)，側(cè)重創(chuàng)新性思考

傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)教學(xué)以驗(yàn)證性試驗(yàn)為主，主要通過既定的實(shí)驗(yàn)方法和內(nèi)容驗(yàn)證相關(guān)理論。這種模式目前仍然是實(shí)驗(yàn)教學(xué)的主體，可以提高學(xué)生的實(shí)驗(yàn)技能及操作能力，但忽略了學(xué)生的主觀能動(dòng)性，缺乏對(duì)學(xué)生自主研究及創(chuàng)新能力的培養(yǎng)[4，5]。針對(duì)中藥學(xué)專業(yè)的教學(xué)實(shí)際，共開設(shè)3個(gè)實(shí)驗(yàn)（共18學(xué)時(shí)），其中2個(gè)驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，1個(gè)綜合性實(shí)驗(yàn)。

2.1 以基本技能訓(xùn)練為本

我院針對(duì)中藥學(xué)專業(yè)本科生培養(yǎng)方案，開設(shè)片劑溶出度測(cè)定及尿藥法測(cè)定生物利用度試驗(yàn)。片劑溶出度測(cè)定實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)學(xué)生正確使用溶出儀，進(jìn)行累積溶出百分率-時(shí)間的數(shù)據(jù)處理，熟練運(yùn)用威布爾分布等模型擬合，分析藥物的溶出模型及相關(guān)參數(shù)的計(jì)算；尿藥法測(cè)定生物利用度試驗(yàn)培養(yǎng)學(xué)生正確使用尿藥法測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，熟悉數(shù)據(jù)的處理。通過實(shí)驗(yàn)教學(xué)，一方面教會(huì)學(xué)生正確使用相關(guān)分析檢測(cè)儀器設(shè)備，另一方面，培養(yǎng)學(xué)生處理數(shù)據(jù)的能力，正確使用excel和SPSS等軟件，進(jìn)行模型擬合、參數(shù)求算等。

2.2 以提高解決實(shí)際問題能力為抓手

我院在第七學(xué)期開設(shè)《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》課程，已有高等數(shù)學(xué)、藥劑學(xué)、分析化學(xué)等學(xué)科理論和實(shí)踐基礎(chǔ)，為加強(qiáng)學(xué)科間知識(shí)的整合和滲透，給學(xué)生提供一個(gè)運(yùn)用專業(yè)知識(shí)分析問題、解決問題的訓(xùn)練機(jī)會(huì)，我們開設(shè)撲熱息痛血管外給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定的綜合性實(shí)驗(yàn)，將家兔給藥、血樣采集、血液樣品藥物濃度測(cè)定、殘數(shù)法計(jì)算雙指數(shù)方程參數(shù)等實(shí)驗(yàn)操作項(xiàng)目整合，使學(xué)生初步了解新藥研究中藥動(dòng)學(xué)研究流程，培養(yǎng)了學(xué)生的科學(xué)思維和創(chuàng)新意識(shí)。尤其是實(shí)驗(yàn)過程中，強(qiáng)調(diào)不能單純跟從實(shí)驗(yàn)輔導(dǎo)教材或?qū)嶒?yàn)指導(dǎo)，要多思考、多總結(jié)。

3.鼓勵(lì)參與科研訓(xùn)練，提高科研能力

廣東省教育廳于2010年9月啟動(dòng)高等學(xué)校大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目建設(shè)。本課程組老師主動(dòng)聯(lián)系，指導(dǎo)品學(xué)兼優(yōu)且對(duì)中醫(yī)藥科研具有濃厚興趣的學(xué)生，選擇課題、查閱文獻(xiàn)、撰寫標(biāo)書，鼓勵(lì)他們積極申報(bào)，并通過申報(bào)使學(xué)生們受到了科研前期工作的訓(xùn)練。課題立項(xiàng)后，指導(dǎo)老師負(fù)責(zé)監(jiān)督和指導(dǎo)科研小組研究計(jì)劃的落實(shí)，定期組織實(shí)驗(yàn)研討，討論實(shí)驗(yàn)進(jìn)程中存在的問題，重點(diǎn)培養(yǎng)他們分析問題、解決問題的能力，本課程組共有6項(xiàng)課題獲得立項(xiàng)資助。針對(duì)《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》教學(xué)時(shí)數(shù)少（共54學(xué)時(shí)）、缺乏實(shí)踐機(jī)會(huì)的不足，我們主動(dòng)聯(lián)系對(duì)這門課程有濃厚興趣或有志于考研的同學(xué)，利用暑假或寒假的學(xué)習(xí)閑暇時(shí)間，結(jié)合教師自己的科研課題，對(duì)他們進(jìn)行較為系統(tǒng)的科研訓(xùn)練。隨著同學(xué)們研究能力的提高，一些科研項(xiàng)目取得了階段性研究成果，學(xué)生已發(fā)表8篇科研論文，并在廣東省挑戰(zhàn)杯論文比賽中屢獲佳績(jī)。

4.加強(qiáng)畢業(yè)帶教管理，切實(shí)提升科研素質(zhì)

畢業(yè)專題實(shí)習(xí)是高等教育的重要環(huán)節(jié)，我院規(guī)范畢業(yè)實(shí)習(xí)管理，規(guī)定畢業(yè)實(shí)習(xí)階段，每個(gè)學(xué)生都有一個(gè)獨(dú)立的課題，由老師進(jìn)行單獨(dú)輔導(dǎo)。我院中藥學(xué)專業(yè)本科生在第七學(xué)期期中，即進(jìn)入畢業(yè)實(shí)習(xí)階段。首先，本課程組教師結(jié)合課題研究情況，提出一個(gè)思路，學(xué)生通過全面檢閱文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)條件，設(shè)計(jì)初步的實(shí)驗(yàn)方案，并開始預(yù)實(shí)驗(yàn)。在第七學(xué)期期末前進(jìn)行立題，并撰寫開題報(bào)告，由指導(dǎo)老師審閱實(shí)驗(yàn)方案的可行性。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)問題，通過指導(dǎo)老師的指導(dǎo)、同學(xué)老師之間的交流和討論，找出解決問題的辦法。第八學(xué)期首月，進(jìn)行實(shí)習(xí)中期檢查，跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)展。最后，整理實(shí)驗(yàn)資料，撰寫畢業(yè)論文。通過畢業(yè)專題的系統(tǒng)訓(xùn)練，提高學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的能力，系統(tǒng)培養(yǎng)科研創(chuàng)新能力和科學(xué)精神[6]。

通過“課堂-實(shí)驗(yàn)室-實(shí)習(xí)地點(diǎn)”的科研訓(xùn)練地點(diǎn)轉(zhuǎn)換，同學(xué)們的綜合科研素質(zhì)、科研創(chuàng)新能力得到了很大的提高，同時(shí)加強(qiáng)了對(duì)整個(gè)新藥研究過程的了解。2012年11月，我們?cè)?009級(jí)中藥學(xué)專業(yè)2個(gè)班級(jí)、中藥學(xué)中藥制藥方向2個(gè)班級(jí)，進(jìn)行了一次問卷調(diào)查，共發(fā)放問卷218份，實(shí)際收回212份，有效問卷212份。同學(xué)們普遍對(duì)教學(xué)中側(cè)重科研能力培養(yǎng)持肯定態(tài)度（占92.4%），希望教學(xué)過程結(jié)合授課教師科研心得（占64.6%），通過學(xué)習(xí)課程后，有78.8%感到動(dòng)手能力得到提高，基本掌握新藥研究中生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)研究流程?？傊?，本科生的科研能力培養(yǎng)不能一蹴而就，我們將進(jìn)一步結(jié)合廣東藥學(xué)院課程教學(xué)改革，在《生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)》教學(xué)過程中不斷總結(jié)、不斷提高，切實(shí)加強(qiáng)中藥學(xué)本科生科研能力的培養(yǎng)。

參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家中長(zhǎng)期教育改革和發(fā)展規(guī)劃綱要（2010-2020年）.中國(guó)教育報(bào). 2010年7月30日.

[2]劉德勝，代現(xiàn)平，陳向明，等.生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)教學(xué)改革與實(shí)踐[J].山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育版）.2010，12（7）：700-702

[3]時(shí)軍，周毅生，沈雪梅，等.啟發(fā)式教學(xué)在中藥藥劑學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用[J].安徽醫(yī)藥.2010，14（12）：1524-1525

[4]王銳利，張淑秋，張麗鋒.生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的改革與實(shí)踐[J].山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育版）.2007，9（1）：47-49

第3篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

【關(guān)鍵詞】 中藥;藥代動(dòng)力學(xué);方法學(xué)

藥物動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述藥物通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,即研究給藥后藥物在體內(nèi)的位置、數(shù)量、療效與時(shí)間之間的關(guān)系。藥物動(dòng)力學(xué)又被稱為“藥物代謝動(dòng)力學(xué)”、“藥代動(dòng)力學(xué)”等,其中“代謝”含義包括了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。藥物動(dòng)力學(xué)是一門新興的介于藥學(xué)與數(shù)學(xué)之間的邊緣學(xué)科,已成為生物藥劑學(xué)、臨床藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、藥劑學(xué)、毒理學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)推動(dòng)著這些學(xué)科的蓬勃發(fā)展。近幾十年藥物動(dòng)力學(xué)的研究成果對(duì)指導(dǎo)新藥研究、制定臨床最佳給藥方案、評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量、改進(jìn)藥物劑型等方面發(fā)揮了重要作用。中藥藥代動(dòng)力學(xué),其研究對(duì)象是中藥及其復(fù)方,是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,利用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方通過各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。中藥藥物動(dòng)力學(xué)對(duì)中藥現(xiàn)代化和中藥走向世界具有極為重要的意義。其研究方法大體可分為:血藥濃度法和生物效應(yīng)法兩大類。同時(shí)隨著中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的越來越受重視,先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)的不斷增加,出現(xiàn)了一些新技術(shù)新方法,如臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型、證治藥動(dòng)學(xué)[1]、中藥血清藥理學(xué)[2]、中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)等。下面就對(duì)常用的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 血藥濃度法

適用于有效成分比較明確的中藥及其復(fù)方制劑,通過中藥復(fù)方給藥后,用現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜法、氣-質(zhì)聯(lián)用法、高效液相色譜法或液-質(zhì)聯(lián)用等,分析生物樣品中有效成分原型或代謝物,進(jìn)行中藥復(fù)方的體內(nèi)成分分析、體內(nèi)過程和動(dòng)力學(xué)研究。目前用藥物濃度法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究已成為中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究的熱點(diǎn),近年這方面的研究報(bào)道很多。如報(bào)道大鼠口服黃芩湯后用HPLC法測(cè)定血漿中的多種成分:黃芩苷、漢黃芩苷、千層紙素A苷、黃芩素、漢黃芩素、千層紙素A、芍藥苷、甘草苷、甘草素、甘草酸、烏拉爾甘草次酸、paeonimetabolin-I(PM-I),再分別計(jì)算各自的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[3];用HPLC法測(cè)定大鼠口服甘草附子湯后血漿中烏拉爾甘草次酸的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[4];用SPE和HPLC法研究大鼠口服四物湯后血漿中白花素、芍藥苷的藥動(dòng)學(xué)特征[5];用LC-ESI-MS法研究大鼠口服黃連解毒湯后血漿中小檗堿、巴馬丁的藥動(dòng)學(xué)特征[6]。然而,在采用藥物濃度法進(jìn)行中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中,盡管有些報(bào)道檢測(cè)了復(fù)方給藥后體內(nèi)多種成分,再對(duì)每一種成分逐一進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析,從而避免了單一成分的藥動(dòng)學(xué)脫離了中醫(yī)藥整體觀思想,但這些研究仍沒有闡明多種成分與復(fù)方藥效的關(guān)系,因此,這種多種成分的藥動(dòng)學(xué)研究也難以合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)特征。中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中,上述常用的藥物濃度法也存在缺陷[7]。由于中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性、中藥藥效的多效性和中醫(yī)臨床應(yīng)用的辨證施治及復(fù)方配伍的中醫(yī)特色等特點(diǎn),使得中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究有別于化學(xué)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)研究,而有其特殊性和復(fù)雜性[8]。

2 生物效應(yīng)法

適用于有效成分尚不明確的中藥及其復(fù)方制劑。采用單一組分為指標(biāo),用體液藥物分析方法求得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)代表中藥整體的藥動(dòng)學(xué)有很大的局限性。20世紀(jì)80年代初期產(chǎn)生了以藥效為指標(biāo)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究的理論和方法,主要包括毒理效應(yīng)法、藥理效應(yīng)法和微生物指標(biāo)法。這些方法體現(xiàn)了整體觀,從而使中藥藥動(dòng)學(xué)研究邁向了一個(gè)新階段。

2.1 毒理效應(yīng)法 該法分為急性累計(jì)致死率法及LD50補(bǔ)量法。急性累計(jì)致死率法基本原理是將藥物動(dòng)力學(xué)中的血藥濃度多點(diǎn)測(cè)定原理與用動(dòng)物急性致死率測(cè)定藥物蓄積性的方法結(jié)合起來,即給多組動(dòng)物不同時(shí)間間隔給藥,求出不同時(shí)間體存百分率的動(dòng)態(tài)變化,由此推算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。LD50補(bǔ)量法在急性累計(jì)致死率法基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn),將第2次腹腔注射同量藥物改為求測(cè)LD50(t)。其優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果更精確,誤差小;但動(dòng)物用量成倍增加,操作更加復(fù)雜。用此法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的有含劇毒藥馬錢子的九分散和疏風(fēng)定痛丸,結(jié)果表明:兔體內(nèi),兩者均符合一房室模型;馬錢子在體內(nèi)吸收迅速,而疏風(fēng)定痛丸吸收較九分散慢,從而降低毒性和不良反應(yīng)[9],為臨床合理用此類中藥提供了依據(jù)。劉延福等[10]研究附子理中丸在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),結(jié)果表明:按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,呈二室開放模型。此法觀察指標(biāo)明確,實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便,但只適用于藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)是同一組分的中藥。同時(shí)它以藥物毒性為主要指標(biāo)來反映藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律,不能代表有效量的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律。

2.2 藥理效應(yīng)法 基本原理和方法是假定藥物在體內(nèi)呈線性配置,藥物在作用部位的藥量Q(t)與藥物效應(yīng)強(qiáng)度(E)存在函數(shù)關(guān)系Q(t)=f[E(t)],而Q(t)又與給藥劑量(D)成正比。所以給藥后某時(shí)刻生物相藥量Q(t)與該時(shí)刻的效應(yīng)強(qiáng)度E之間的函數(shù)關(guān)系便可以用給藥劑量D與效應(yīng)強(qiáng)度E的函數(shù)關(guān)系D=f[E(t)]來表示,建立“時(shí)間-效應(yīng)曲線”,然后再變換為“血藥濃度-時(shí)間曲線”,求出動(dòng)力學(xué)參數(shù)。該法以越來越廣泛地用于中藥及其復(fù)方制劑地藥動(dòng)學(xué)研究中。如富杭育等[11-14]分別以解熱、發(fā)汗、抗炎、抑制腸蠕動(dòng)等藥理效應(yīng)為指標(biāo),研究了麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲等的藥物動(dòng)力學(xué)。盧賀起等[15]以血小板聚集抑制率為藥效指標(biāo),研究了四物湯的藥動(dòng)學(xué),結(jié)果表明:家兔經(jīng)口服給藥后體內(nèi)過程符合一室模型,t1/2α=0.37 h,t1/2β=0.4 h。藥理效應(yīng)法研究中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué),更能體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體思想,符合中醫(yī)藥的基本理論,是一極具發(fā)展前景的方法。但由于生物差異性,以及測(cè)定方法的準(zhǔn)確度、精密度等限制,所得參數(shù)具有表觀性;難于找到靈敏又準(zhǔn)確地定量療效的藥理指標(biāo);而且由于所選藥效指標(biāo)的不同,測(cè)得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異較大。

2.3 微生物指標(biāo)法 其原理主要是含試驗(yàn)菌株的瓊脂平板中抗菌藥擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌圈直徑與其濃度的對(duì)數(shù)呈線性關(guān)系。選擇適宜的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)細(xì)菌菌株,可以測(cè)定體液生物樣品濃度,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。王西發(fā)等[16]選用金葡菌為試驗(yàn)菌株,用此法測(cè)定了鹿蹄草素在兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。潘嘉等[17]以抑菌效應(yīng)為指標(biāo),測(cè)定川芎揮發(fā)油藥動(dòng)學(xué)參數(shù),符合一室開放模型。此法適用于具有或以抗菌活性為主要藥效的中藥制劑,有簡(jiǎn)便易行,體液用量少等優(yōu)點(diǎn)。但特異性不高,測(cè)定結(jié)果包括具有抗菌活性的代謝物;機(jī)體內(nèi)外抗菌效應(yīng)作用機(jī)制的差異、細(xì)菌選擇的得當(dāng)與否、可在一定程度上影響藥代參數(shù)的準(zhǔn)確性。

3 PK-PD模型、PB-PK模型的建立及應(yīng)用

3.1 PK-PD模型應(yīng)用 藥物PK-PD模型[18]反應(yīng)了藥物濃度-時(shí)間-效應(yīng)的三維關(guān)系,體現(xiàn)了特定時(shí)間內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系,故能描述和預(yù)測(cè)一定劑量下藥物的時(shí)間-效應(yīng)過程。藥物動(dòng)力學(xué)(PK)解釋的是“機(jī)體對(duì)藥物的處置”問題;藥效動(dòng)力學(xué)解釋的是“藥物對(duì)機(jī)體的作用”問題,將二者分開研究所得到的信息并不全面和充分。與藥效或不良反應(yīng)密切相關(guān)的被測(cè)藥物濃度隨時(shí)間的變化過程是我們迫切需要掌握的信息,這樣的PK研究才有意義;PD研究只涉及時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系,未涉及到效應(yīng)室中藥物濃度隨時(shí)間變化的藥效變化過程,實(shí)際情況中藥效峰值出現(xiàn)時(shí)間常滯后于血藥濃度峰值(藥效與血藥濃度之間存在逆時(shí)針滯后環(huán)),孤立的進(jìn)行PK或PD研究不能闡明藥物的體內(nèi)過程,故有必要建立PK-PD結(jié)合模型,對(duì)藥物的濃度-時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行估算,通過對(duì)靶部位藥物濃度及藥效的關(guān)聯(lián)度分析,評(píng)估藥物的體內(nèi)過程。

3.2 PB-PK模型應(yīng)用 血藥濃度法和生物效應(yīng)法目前占據(jù)了復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究的主導(dǎo)地位。PB-PK模型結(jié)構(gòu)與生物體解剖結(jié)構(gòu)大致對(duì)應(yīng)[19],參數(shù)來自生理解剖資料和藥物理化性質(zhì),PB-PK模型以生理解剖資料和藥物理化性質(zhì)為基礎(chǔ)來分析藥時(shí)數(shù)據(jù),且有強(qiáng)大的種屬間外推(Interspecies Extrapolation)能力[20],所得參數(shù)更具有實(shí)際的生理意義,相比房室模型更有優(yōu)越性和實(shí)用價(jià)值,可提供其他模型不能提供的參數(shù)(如藥物在人體器官內(nèi)的代謝速率常數(shù)、進(jìn)入器官的彌散系數(shù)等等),故有必要加強(qiáng)中藥復(fù)方的PB-PK模型研究以PB-PK模型參數(shù)提供更多有實(shí)際意義的參數(shù)為復(fù)方配伍規(guī)律進(jìn)行參考。

4 小結(jié)

目前中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究尚處于探索階段。對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)研究,雖然已經(jīng)取得了很大進(jìn)展,但仍然在許多方面存在著問題需要我們?nèi)ソ鉀Q。首先對(duì)中藥的整體觀難以把握,目前對(duì)于中藥復(fù)方的研究多數(shù)以其中一種或幾種成分為代表以此成分的代謝過程來表示整個(gè)復(fù)方的代謝過程。很明顯中藥方劑中依靠單一成分作用于單一靶點(diǎn)而發(fā)揮全部藥效功能的情況很少見,無論復(fù)方還是單方都是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng),多個(gè)成分相互拮抗和協(xié)同產(chǎn)生的綜合作用。所以在研究中不應(yīng)背離中醫(yī)藥整體觀的理論基礎(chǔ),過分依賴西藥化模式和西藥植物藥的研究思路。其次中藥化學(xué)成分是復(fù)雜和多樣的,中藥處方的變異性和狀態(tài)的不可預(yù)測(cè)性,給藥物治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究帶來許多問題,上述對(duì)純化學(xué)來源的藥物可以分析的方法,還是難以全面認(rèn)識(shí)中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。還有眾多的中藥復(fù)方雖然臨床療效確切,但長(zhǎng)期臨床應(yīng)用是按中醫(yī)理論和經(jīng)驗(yàn)用藥的,對(duì)其作用機(jī)制的內(nèi)涵以及與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系,尤其是從藥代動(dòng)力學(xué)角度進(jìn)行研究與國(guó)際水平還有相當(dāng)差距。但是我相信隨著藥代動(dòng)力學(xué)的不斷發(fā)展,不斷涌現(xiàn)出來的新方法和理論許多新技術(shù)如:超臨界流體萃取、在體微透析、核磁共振、生物電阻抗、細(xì)胞培養(yǎng)研究體外吸收模型等,將會(huì)將為單味和復(fù)方中藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究開辟了新思路。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 黃熙,陳可冀.“證治藥動(dòng)學(xué)”新假說的理論與實(shí)踐.中醫(yī),1997,38(1):745-747.

[2] 徐海波,吳清和.中藥血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的探討.中國(guó)中醫(yī)藥科技,2000,7(1):43-44.

[3] Zuo F Zhou ZM,Zhang Q,et al.Pharmacokinetic Studyonthe Multiconstituents of Huang qin Tang Decoctionin Rats.Biol Pharm Bull,2003,26(7):911-919.

[4] GaoQT,Chen XH,Bi parative Pharmacokinetic Behavior ofGlycyrrhetic Acid after Oral Administration of Glycyrrhizic Acid and Gancao-Fuzi-Tang.Biol Pharm Bull,2004,27(2):226-228.

[5] Sheng Y,Li L,Wang C,et al.Solid-phase extraction-liquid chro-matographic method for the determination and pharmacokinetic stud-ies ofalbiflorin and paeoniflorin in rat serumafter oral administrationofSi-Wu decoction.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci,2004,806(2):127-132.

[6] Lu T,LiangY,SongJ,et al.Simultaneous determination ofberberine and palmatine in rat plasma by HPLC-ESI-MS after oral administration oftraditional Chinese medicinal preparation Huang-Lian-Jie-Du decoction and the pharmacokinetic application ofthe method.J Pharm Biomed Anal,2006,40(5):1218-1224.

[7] 馬越鳴.中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究方法的評(píng)價(jià)與展望.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2002,7(3):273-275.

[8] 盧弘,李敏,邢東明,等.對(duì)中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究中血藥濃度測(cè)定方法的評(píng)述與思考.世界科學(xué)技術(shù)-中藥現(xiàn)代,2000,24:22-25.

[9] 任天池,王玉蓉,曾立品,等.用藥物累積法研究九分散和疏風(fēng)定痛丸的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn).中成藥,1991,13(7): 2-4.

[10] 劉延福,周毅生,葉纓,等.附子理中丸方藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究.中成藥,1992,14(8): 6-7.

[11] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.以解熱的藥效法初探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動(dòng)力學(xué).中藥藥理與臨床,1992,8(1): 1-5.

[12] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.以發(fā)汗的藥效法再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動(dòng)力學(xué).中藥藥理與臨床,1992,8(5): 1-5.

[13] 賀玉琢,富杭育,周愛香,等.經(jīng)抗炎的藥效法再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動(dòng)力學(xué).中藥藥理與臨床,1993,9(1): 1-4.

[14] 富杭育,賀玉琢,周愛香,等.經(jīng)抑制胃腸亢進(jìn)作用再探麻黃湯、桂枝湯、銀翹散、桑菊飲的藥物動(dòng)力學(xué).中成藥,1993,15(1): 35-36.

[15] 盧賀起,張智,魏雅川,等.以藥效法測(cè)定四物湯藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的研究.中藥藥理與臨床,1995,11(1): 11-13.

[16] 王西發(fā),秦駿,楊彩民,等.微生物測(cè)定家兔體內(nèi)鹿蹄草素藥動(dòng)學(xué)參數(shù).西北藥學(xué)雜志,1997,12(2): 70-71.

[17] 潘嘉,王家葵,鄒文侯,等.抑菌效應(yīng)法測(cè)定川芎揮發(fā)油藥動(dòng)學(xué)參數(shù).中藥藥理與臨床,2002,18(4): 18-19.

[18] Bertera FM,Mayer MA,Opezzo JAW,et al.Pharmacoki-netic-pharmacodynamic modeling of diltiazem in spontane-ously hypertensive rats:A microdialysis study.J Pharmacol Toxicol Methods,2007,56(3):290-299.

第4篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究取樣頻繁，病人遭受痛苦大，很難在臨床中推廣。群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究方法改變了傳統(tǒng)研究方法獲取藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的途徑，通過將群體研究的方法與Bayes反饋法結(jié)合，可以較準(zhǔn)確地估算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，優(yōu)化用藥方案。近年來，群體藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)展迅速，國(guó)內(nèi)外有關(guān)群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究日益增多。兒童是一個(gè)特殊群體，有關(guān)兒童群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究也在不斷開展。但我國(guó)關(guān)于兒童的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究還很有限，為更好地提高兒科臨床藥物治療水平，推進(jìn)兒童個(gè)體化用藥進(jìn)程，現(xiàn)就有關(guān)群體藥代動(dòng)力學(xué)方面的知識(shí)及其實(shí)施和應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 兒童藥物試驗(yàn)和評(píng)價(jià)面臨的困難

目前用于兒童疾病的治療藥物，大多數(shù)在上市前是以成年患者為研究對(duì)象的。眾所周知，兒童并不是成人的縮小版，兒童的藥物治療是有別于成人的。但由于兒童群體的特殊性，一些適用于成人的藥物臨床試驗(yàn)方法，無法將其應(yīng)用于兒童?，F(xiàn)有的兒童用藥劑量多來自于對(duì)成人用藥劑量的外推，藥物安全性方面信息卻無法通過簡(jiǎn)單的外推法獲得，因此人們渴望獲得直接源于兒童群體的藥物研究信息。目前，為數(shù)不多的兒童藥物臨床試驗(yàn)也存在許多問題，例如試驗(yàn)例數(shù)不足或缺乏計(jì)算依據(jù)，試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中對(duì)安全性、有效性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，藥品臨床試驗(yàn)中對(duì)藥物不良反應(yīng)缺少比較全面的預(yù)測(cè)等。

在兒童群體中進(jìn)行藥物研究要比在成人群體中進(jìn)行研究困難得多，主要有以下四方面原因：①有些疾病是在兒童階段特發(fā)的，相對(duì)罕見，難以獲得試驗(yàn)所必需的樣本量；②兒童這一概念自身的多樣性給臨床試驗(yàn)帶來一定的困難，比如試驗(yàn)群體入組年齡的限定問題；③倫理學(xué)方面對(duì)兒童臨床試驗(yàn)的限制；④如何確定試驗(yàn)的終點(diǎn)。

2 群體藥代動(dòng)力學(xué)的有關(guān)概念

通過藥物臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)仿真（clinical trial simulation，CTS），可以較好地解決以上這些問題。CTS可考察某些特定因素，如人口學(xué)特征（包括性別、年齡、身高、體重、體表面積、種族等）、遺傳背景（如某些與藥物代謝有關(guān)的遺傳代謝性疾?。┮约安±?、生理狀態(tài)等對(duì)研究結(jié)果的影響。藥物臨床試驗(yàn)仿真簡(jiǎn)單而言就是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康慕⒎抡婺Ｐ?，然后將試?yàn)數(shù)據(jù)輸入模型，通過計(jì)算機(jī)擬合，定量描述藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特征，從而研究給藥方案和效應(yīng)之間的關(guān)系，預(yù)測(cè)不同方案的試驗(yàn)結(jié)果并加以分析，從而確定試驗(yàn)藥物的有效性和安全性。

群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PPK/PD）的研究方法是目前正在得到廣泛應(yīng)用的一種仿真臨床試驗(yàn)［1］。該研究方法避免了傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究方法取樣頻繁、病人遭受痛苦大、難以推廣的缺點(diǎn)，通過分析大量病人零散的臨床常規(guī)藥物濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，應(yīng)用專業(yè)軟件計(jì)算群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，然后測(cè)定病人的1～2個(gè)血藥濃度，結(jié)合病人個(gè)體的生物學(xué)資料和用藥信息，利用Bayes反饋法與藥物的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)混合運(yùn)算后得到該病人的個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而優(yōu)化用藥方案，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。此法適于兒童、老年人、孕婦等特殊群體。PPK用于兒童藥物研究的優(yōu)勢(shì)在于：侵入性較小；對(duì)于兒童這個(gè)特殊年齡段的群體更符合倫理；樣本的采集更靈活，減少了對(duì)患者的不利影響。因此，有必要開展PPK研究，尋找真正適合兒童的藥物治療方法。試想如果沒有PPK的研究方法，那么對(duì)于兒童疾病特別是罕見疾病的藥物治療方案的確定，則只能寄希望于國(guó)內(nèi)、國(guó)際的合作，將需要投入大量的時(shí)間和資源。

概括來講，群體藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在某一特定群體中的動(dòng)力學(xué)特征，通過將藥代動(dòng)力學(xué)模型與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，全面分析藥物與機(jī)體的相互作用。通過群體藥代動(dòng)力學(xué)研究可以了解特定群體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的整體特征，求算藥代動(dòng)力學(xué)群體參數(shù)即參數(shù)典型值；觀察有關(guān)因素對(duì)群體藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)的影響并確定影響作用的大?。辉u(píng)估群體中個(gè)體間、個(gè)體內(nèi)的變異性及測(cè)定誤差對(duì)藥代、藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響等。

3 群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立

與普通藥物動(dòng)力學(xué)的研究方法相似，群體藥動(dòng)學(xué)也是通過建立藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型以非線性擬合的方法找出一組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，使得由模型求出的擬合值與實(shí)際觀測(cè)值之間的偏差最小。

群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立是群體藥動(dòng)學(xué)研究的重點(diǎn)。建立群體藥動(dòng)學(xué)模型實(shí)際上就是確立和完善預(yù)測(cè)模型的過程，是藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、毒理學(xué)及數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)等多門學(xué)科知識(shí)的綜合運(yùn)用。

概括來講，群體藥代動(dòng)力學(xué)研究是通過建立藥動(dòng)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)合模型，將影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一定量考察，估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。定量考察固定效應(yīng)的模型稱為固定效應(yīng)模型，而表達(dá)隨機(jī)變異的數(shù)學(xué)模型稱為統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。

3.1 群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立模式

注：OFV是指加入或去除某一影響因素后目標(biāo)函數(shù)值的變化

根據(jù)研究目的不同以及分析人員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)不同，加上所采用的藥動(dòng)學(xué)模型與誤差模型的組合不同，對(duì)于相同的一組數(shù)據(jù)，不同的研究人員得到的研究結(jié)果不可能完全相同。

3.2 群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立過程

3.2.1 樣本采集 樣本的采集主要通過兩種方式實(shí)施，第一種是屬于前瞻性的，在范圍較小的群體內(nèi)搜集研究資料，并根據(jù)藥物自身的特點(diǎn)合理安排固定的采樣時(shí)間；第二種為回顧性的，是在較大的樣本群體中進(jìn)行資料搜集，其標(biāo)本的采樣時(shí)間為隨機(jī)的。

轉(zhuǎn)貼于

3.2.2 模型建立 按以下步驟建立PPK模型：

（1）檢視數(shù)據(jù)：首先要保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確，接著對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行初步分析，對(duì)其中包含的信息盡可能掌握，并檢查資料中有無異常數(shù)據(jù)。

（2）建立基礎(chǔ)模型：先建立初始結(jié)構(gòu)模型，即建立藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)模型?？梢愿鶕?jù)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道或采用類似藥物的模型。例如，丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道均為一室一級(jí)吸收和消除的藥物，藥代動(dòng)力學(xué)模型采用一室模型。再建立隨機(jī)誤差模型，隨機(jī)誤差的加入形式有加和型、比例型、指數(shù)型及混合型，多數(shù)情況下，藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體參數(shù)與群體參數(shù)間是對(duì)數(shù)正態(tài)分布的關(guān)系，多采用指數(shù)型。最后確定模型參數(shù)的初始值，多根據(jù)文獻(xiàn)值或以往的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行設(shè)定。參數(shù)初始值是否處于適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)是影響模型目標(biāo)函數(shù)值能否收斂的眾多因素中較為重要的一個(gè)因素。

（3）建立全量回歸模型：在模型化的初始階段，由于許多固定效應(yīng)因素和隨機(jī)效應(yīng)因素尚未放入模型中考慮，所以沒有必要在這一階段浪費(fèi)太多的精力。但在建立全量回歸模型的過程中，也就是各因素逐漸加入的過程中，模型所采用的形式要進(jìn)行一番取舍，取舍的標(biāo)準(zhǔn)主要有兩點(diǎn)：一點(diǎn)是擬合吻合度，即模型擬合值與實(shí)際觀測(cè)值之間的吻合程度；另一點(diǎn)是保證模型的相對(duì)簡(jiǎn)單。

（4）建立最終回歸模型：模型的建立過程就是個(gè)體參數(shù)的求算和固定效應(yīng)與隨機(jī)效應(yīng)的區(qū)分過程。在建模初期，個(gè)體參數(shù)與群體參數(shù)之間的差異包括了固定效應(yīng)因素和隨機(jī)效應(yīng)因素兩部分。在全量回歸過程中將個(gè)體的混合效應(yīng)因素加入群體參數(shù)中就得到了個(gè)體參數(shù)。但是為了校驗(yàn)各因素在全量回歸模型中存在的必要性，還應(yīng)采用更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)將各因素逐一從模型中除去，去掉該因素后目標(biāo)函數(shù)值的變化至少大于7.78（df=1）才能將該因素留在模型中。

（5）最終模型的驗(yàn)證：即有效性驗(yàn)證。模型的有效性檢驗(yàn)根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)來源的不同可分為外部有效性檢驗(yàn)和內(nèi)部有效性檢驗(yàn)，一個(gè)模型只有內(nèi)部有效后才能嘗試外推。效能的驗(yàn)證，預(yù)測(cè)誤差是衡量擬合準(zhǔn)確程度和精密程度的尺度，其可以再細(xì)分為預(yù)測(cè)偏差和預(yù)測(cè)精度。預(yù)測(cè)偏差包括平均預(yù)測(cè)誤差、標(biāo)準(zhǔn)平均預(yù)測(cè)誤差；預(yù)測(cè)精度包括平均絕對(duì)誤差、平均方差等。

4 群體藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用

筆者曾經(jīng)所在的課題研究組最先將群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型引入我國(guó)兒科臨床，利用常規(guī)監(jiān)測(cè)的血濃研究。藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。其通過運(yùn)用各種靈敏的現(xiàn)代分析測(cè)定手段，定量分析生物樣品（特別是患者用藥后血漿或其它體液）中藥物或其代謝產(chǎn)物的濃度。隨著藥師的工作重心向臨床藥學(xué)轉(zhuǎn)移，在臨床藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究的基礎(chǔ)上，解釋患者體內(nèi)血藥濃度

度數(shù)據(jù)和完整的生物學(xué)資料，取得了較好的研究成果，指導(dǎo)常用抗癲癇藥物的合理應(yīng)用。姜德春等［2，3］回顧性地收集了246例癲癇患兒應(yīng)用丙戊酸（VPA）的臨床數(shù)據(jù)（570個(gè)穩(wěn)態(tài)血藥濃度），用NONMEM法和USCPACK軟件成功建立了中國(guó)癲癇兒童VPA的PPK和PK/PD模型，得出丙戊酸在兒童體內(nèi)的分布容積與體重成正比，清除率與年齡成正比，并定量地計(jì)算出某一血藥濃度獲得不同療效等級(jí)的概率。何大可等［4］建立了測(cè)定拉莫三嗪（LTG）的反相高效液相色譜法，收集了60例癲癇患兒應(yīng)用拉莫三嗪（LTG）完整的臨床數(shù)據(jù)（114個(gè)常規(guī)監(jiān)測(cè)的穩(wěn)態(tài)血藥濃度），應(yīng)用NONMEM法和USCPACK軟件，成功建立了LTG的兒童PPK模型，認(rèn)為拉莫三嗪在兒童體內(nèi)的分布容積與體重成正比，清除率與是否同時(shí)應(yīng)用影響肝藥酶活性的藥物和患兒體重有關(guān)。我們?cè)PLC方法并回顧性地收集了168例癲癇患兒服用卡馬西平的臨床資料，共229個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)［5］。應(yīng)用NONMEM法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，采用一室一級(jí)吸收和消除模型，建立了卡馬西平（CBZ）和卡馬西平環(huán)氧化物（CBZE）的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，得到CBZ的清除率與體重相關(guān)，分布容積與藥物劑量相關(guān)；CBZE的清除率與是否合用丙戊酸及體重相關(guān)，分布容積與藥物劑量相關(guān)。并應(yīng)用已建立的CBZ、CBZE模型預(yù)測(cè)9例患兒的CBZ、CBZE血藥濃度，預(yù)測(cè)結(jié)果良好。張珅等［6］回顧性收集165例服用拉莫三嗪（LTG）的癲癇患兒，303個(gè)常規(guī)監(jiān)測(cè)的穩(wěn)態(tài)濃度及臨床資料，用NONMEM法建立中國(guó)癲癇患兒LTG的PPK模型。用平均預(yù)測(cè)誤差（ME）、標(biāo)準(zhǔn)平均預(yù)測(cè)誤差（SME）、平均方差（MSE）、平均根方差（RMSE）及加權(quán)殘差（WRES）作為模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確程度和精密程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)基礎(chǔ)模型和最終模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行比較，經(jīng)過內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，所建立的最終模型有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)效能。

利用PPK的研究方法能夠盡可能充分的了解藥物在兒童群體的代謝特點(diǎn)，可準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)藥物血藥濃度，促進(jìn)臨床個(gè)體化用藥的實(shí)施，提高兒童群體的藥物治療水平。

參考文獻(xiàn)

［1］ 魏樹禮， 張 強(qiáng). 生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)［M］. 北京: 北京醫(yī)科大學(xué)出版社， 2004: 9.

［2］ 姜德春， 王 麗， 盧 煒. 用NONMEM法建立中國(guó)癲癇兒童丙戊酸鈉的群體藥動(dòng)學(xué)模型［J］. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2007， 42(4): 291317.

［3］ 姜德春， 王 麗， 盧 煒. 用NONMEM 法建立中國(guó)癲癇兒童丙戊酸鈉的群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)結(jié)合模型［J］. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2005， 10(11): 12791285.

［4］ 何大可，王 麗，王寅初.反相高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定拉莫三嗪和卡馬西平血藥濃度［J］.藥物分析雜志，2006，26(2):212214.

第5篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

據(jù)上海醫(yī)藥工業(yè)研究生院消息，2015年上海醫(yī)藥工業(yè)研究院考研專業(yè)目錄及考試科目已，詳情如下：

專業(yè)代碼、名稱及研究方向 部門代碼、名稱及聯(lián)系電話 招生人數(shù) 考試科目 100701藥物化學(xué)

1.抗感染藥物研發(fā)

2. 抗腫瘤藥物開發(fā)

3.心腦血管系統(tǒng)藥物研發(fā)

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)

5.內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物研發(fā)

6.藥物合成工藝及創(chuàng)新藥物研究

7.半合成抗生素藥物研發(fā)

8.降血糖藥物研發(fā)

9.降血脂藥物研發(fā)

10.藥物晶體工程研究 001化學(xué)制藥部 T：021-55514600

009上海市抗感染藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 T：021-55514600

010化學(xué)制藥新技術(shù)中心 T：021-55514600

006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 21 101 政治理論

201 英語(yǔ)

701藥物化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合一（有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)）或702藥物化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合二（有機(jī)化學(xué)及分析化學(xué)）

注：701、702任選一門

方向10為012部門招收；方向7為006部門招收；其他方向?yàn)?01，009,010部門招收。 100702藥劑學(xué)

1.透皮給藥系統(tǒng)

2.靶向給藥系統(tǒng)研究

3.緩控釋給藥系統(tǒng)研究

4. 新型注射給藥系統(tǒng)研究

5.生物黏附性局部給藥系統(tǒng)

6.藥品包裝材料質(zhì)量研究

7.粘膜給藥系統(tǒng)研究

8.藥代動(dòng)力學(xué)

9.藥物新劑型

10.難溶性藥物給藥策略研究 003藥物制劑國(guó)家工程研究中心 T：021-51320211 11 101政治理論

201英語(yǔ)

703藥劑學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（物理化學(xué)、分析化學(xué)及藥劑學(xué)） 100703生藥學(xué)

1.植物資源綜合利用及天然產(chǎn)物化學(xué)

2.中藥及天然藥物研究與開發(fā)

3.創(chuàng)新中藥研究及其產(chǎn)業(yè)化和重點(diǎn)重要品種二次開發(fā)

4.中藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及天然產(chǎn)物創(chuàng)新藥物研究 004中藥研究部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 4 101政治理論

201英語(yǔ)

704生藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（天然藥化及分析化學(xué)）

注： 方向4為012部門招收；其他方向?yàn)?04部門招收。 100704 藥物分析學(xué)

1.藥物分析研究

2.藥物質(zhì)量控制方法研究

3.藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

4.毒物分析 005分析測(cè)試中心 T：021-62479808 5 101政治理論

201英語(yǔ)

705藥物分析學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（有機(jī)化學(xué)及分析化學(xué)） 100705微生物與生化藥學(xué)

1.微生物新藥的篩選及開發(fā)研究

2.微生物菌種的傳統(tǒng)選育與基因工程改造技術(shù)

3.生物轉(zhuǎn)化的工藝研究

4.多肽藥物的工藝開發(fā)研究

5.細(xì)菌抗藥機(jī)制研究

6.發(fā)酵廢棄物處理及環(huán)保微生物開發(fā)研究

7.基因重組蛋白質(zhì)藥物的工藝研究 006生物制藥部 T：021-62479808

012張江分院 T：021-50795798 9 101政治理論

201英語(yǔ)

706微生物與生化藥學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合（生物化學(xué)及微生物學(xué)） 100706藥理學(xué)

1.生殖毒理學(xué)

2.中藥藥理

3.神經(jīng)藥理

4.腫瘤藥理

5.藥物毒理學(xué)

6.分子藥理

7.藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

8.免疫藥理

9.消化藥理

10.社會(huì)管理藥學(xué)

11.臨床藥學(xué) 007藥理評(píng)價(jià)研究中心 T：021-55514600

008國(guó)家（上海）新藥安全評(píng)價(jià)研究中心 T：021-50800333

012中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心 T：021-62897078

015臨床藥學(xué)研究中心 T：021-54234291-409 13 101政治理論

201英語(yǔ)

707藥理學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合一（藥理學(xué)、生物化學(xué)、毒理學(xué)）或708藥理學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)綜合二（藥理學(xué)，管理學(xué)原理，藥事法規(guī)）

注：方向1.5為008部門招收；方向10為011部門招收；方向11為015部門招收；其他方向?yàn)?07部門招收。報(bào)考方向10的考生需要選擇708，報(bào)考其他方向的考生需要選擇707 081703 生物化工

1．生化反應(yīng)工藝與工程

2．生化產(chǎn)物分離工藝與工程 006生物制藥部 T：021-62479808 2 101政治理論

201英語(yǔ)

第6篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

【摘要】 目的 探討甘草與烏頭合煎對(duì)小鼠毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響。方法 將烏頭煎液、甘草與烏頭合煎液給小鼠腹腔注射，用小鼠急性死亡率法求得LD50和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果 烏頭煎液小鼠腹腔注射的LD50為5.27 g/kg，甘草與烏頭合煎液小鼠腹腔注射的LD50為9.36 g/kg，烏頭煎液、甘草與烏頭合煎液小鼠腹腔注射體內(nèi)均屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，呈一室開放模型，表觀半衰期分別為1.18、0.92 h。結(jié)論 甘草與烏頭合煎對(duì)烏頭小鼠毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均有不同程度的影響，能使其消除半衰期縮短，提示甘草與烏頭合煎能加快烏頭體內(nèi)消除，可能降低烏頭的毒性。

【關(guān)鍵詞】 甘草；烏頭；半數(shù)致死量；藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；小鼠

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥物 烏頭﹑甘草由湖南省藥材公司購(gòu)入，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)中藥化學(xué)教研室杜方麓教授鑒定無誤。將藥物煎煮，濃縮，過濾，制得烏頭煎液（下稱單煎液）、甘草與烏頭合煎液（原藥材質(zhì)量比為1∶1，下稱合煎液），均相當(dāng)于每毫升藥液含生藥烏頭1 g（本文中所有濃度，均以每毫升藥液含生藥烏頭量計(jì)算）。滅菌，4 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.1.2 動(dòng)物 昆明種小鼠170只，體質(zhì)量（20±2）g，雌雄各半，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)為湘醫(yī)動(dòng)字第20-002號(hào)。其中40只用于單煎液LD50的測(cè)定，50只用于合煎液LD50的測(cè)定，40只用于單煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算，40只用于合煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算。按性別、體質(zhì)量進(jìn)行隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)。

1.2 方法

1.2.1 單煎液與合煎液的LD50比較[1，2] 將幾個(gè)不同劑量藥液（單煎液與合煎液分別做幾個(gè)劑量）注入小鼠腹腔，觀察48 h存亡情況。以死亡率概率單位為y，與對(duì)數(shù)劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算回歸方程。分別得出單煎液及合煎液小鼠腹腔注射的LD50。

1.2.2 單煎液與合煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較（動(dòng)物急性死亡率法[3-5]）以死亡率較低的同一劑量注入2次（一般主張兩次給藥劑量均用1/2 LD95），間隔時(shí)間分別為0.25、0.5、1.0、2.0 h。由兩次用藥后的死亡率查出其概率單位，再由對(duì)數(shù)劑量——死亡概率回歸方程求出各組概率單位的相當(dāng)劑量，以此量減去第2次注入量，即得第1次用藥后的體存量。而后取對(duì)數(shù)體存量，以間隔時(shí)間——對(duì)數(shù)體存量作圖，由圖判斷動(dòng)力學(xué)模型。分別求得單煎液及合煎液藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并分析體內(nèi)過程。

1.2.3 給藥方法 小鼠禁食12 h，按0.2 mL/10 g體質(zhì)量的劑量給藥。

2 結(jié)果

2.1 單煎液與合煎液的LD50比較

2.1.1 單煎液小鼠腹腔注射法LD50的測(cè)定和標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸分析 通過反復(fù)預(yù)試，確定劑量范圍，以死亡率概率單位為y，與對(duì)數(shù)劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出回歸方程：

y=12.063 LgD-3.706 2（r=0.996 1，P＜0.01)

依此方程，單煎液對(duì)小鼠的LD50為5.27 g/kg，LD50的95%可信限為4.84 g/kg～5.73 g/kg。結(jié)果見表1。

2.1.2 合煎液小鼠腹腔注射法LD50的測(cè)定和標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸分析，得出回歸方程：

y=16.759 LgD-11.278（r=0.994 8，P＜0.01)

依此方程，合煎液對(duì)小鼠的LD50為9.36 g/kg，LD50的95%可信限為8.84 g/kg～9.91 g/kg。結(jié)果見表2。

2.1.3 單煎液與合煎液LD50比較 統(tǒng)計(jì)表明，合煎液小鼠腹腔注射法LD50與單煎液相比，有顯著差異，即甘草與烏頭合煎能顯著提高烏頭小鼠腹腔注射LD50。

2.2 單煎液與合煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較（動(dòng)物急性死亡率法）

2.2.1 單煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算 經(jīng)反復(fù)摸索，確定給藥劑量為3.7 g/kg，以間隔時(shí)間——對(duì)數(shù)體存量作圖1，由圖可知，4點(diǎn)呈直線關(guān)系，故屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)一室模型，回歸方程如下：

Y=0.530 7-0.254 1X（r=-0.997 8，P＜0.01)

按一室藥動(dòng)力學(xué)公式求得參數(shù)：K=0.585 2 h，t1/2=1.18 h，最大體存量C0=3.4 g/kg，表觀分布容積Vd=1.088 L/kg，

AUC=5.81 mg/（kg·h），CL=0.637 kg/h。結(jié)果見表3。

2.2.2 合煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算 經(jīng)反復(fù)摸索，確定給藥劑量為7.3 g/kg，以間隔時(shí)間一對(duì)數(shù)體存量作圖2，由圖可知，4點(diǎn)呈直線關(guān)系，故屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)一室模型，回歸方程如下：

Y=0.662 4-0.326 8X（r=-0.998 3，P＜0.01)

按一室藥動(dòng)力學(xué)公式求得參數(shù)：K=0.752 6 h，t1/2=0.92 h，最大體存量C0=4.6 g/kg，表觀分布容積Vd=1.587 L/kg，AUC=6.11 mg/（kg·h），CL=1.194 kg/h。結(jié)果見表4、圖2。

2.2.3 單煎液與合煎液毒量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較 與單煎液藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較，合煎液在小鼠體內(nèi)的消除速率常數(shù)增大，半衰期縮短，最大體存量增加，表現(xiàn)分布容積增大，曲線下面積略增大，清除率明顯提高。

3 討論

本文采用動(dòng)物急性死亡率法，根據(jù)藥物量效關(guān)系研究其在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化，體現(xiàn)了復(fù)方配伍的整體性，符合中醫(yī)基本理論。

單煎液小鼠腹腔注射的LD50為5.27 g/kg，表明烏頭毒性較大，對(duì)數(shù)劑量-死亡率概率單位直線回歸方程斜率較大，小鼠對(duì)本品比較敏感。單煎液與合煎液LD50比較提示：甘草與烏頭合煎能顯著提高烏頭小鼠腹腔注射LD50。

急性死亡率法動(dòng)力學(xué)研究表明，單煎液及合煎液在小鼠體內(nèi)均呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，具有一室開放模型特征。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較提示：與烏頭煎液相比，甘草與烏頭合煎液在體內(nèi)分布可能更廣泛；血液中藥物的相對(duì)累積量可能增加；單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的比例增大，藥物從血中清除的速率加快，消除半衰期縮短，可能消除加快。

本研究其基本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為藥物體存量——時(shí)間，所繪圖形不是血藥濃度——時(shí)間曲線，而是體存量——時(shí)間曲線。由于毒性屬于生物反應(yīng)，變異性較大，故采用這類方法得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)只是一種大體估測(cè)。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 韓國(guó)柱.中草藥藥代動(dòng)力學(xué)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：227-234.

[2] 劉昌孝.實(shí)用藥物動(dòng)力學(xué)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003：290-295.

[3] 赫梅生，詹麗芬，郭景陽(yáng)，等.用動(dòng)物急性死亡率法估計(jì)藥物體存量與表觀半衰期[J].中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1985，6（3）：213-216.

第7篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

關(guān)鍵詞：萜；藥物代謝動(dòng)力學(xué)；綜述

中圖分類號(hào)：R969.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1007―2349(2008)05―0056―03

近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)一些藥理作用明確，甚至已經(jīng)用于臨床的萜類藥物在體內(nèi)的吸收、分布、清除、代謝和生物利用度進(jìn)行了探討，這對(duì)于弄清萜類藥物的作用機(jī)理、作用過程，對(duì)于指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)、了解萜類藥物藥劑的安全性也是很重要的?，F(xiàn)將近年來研究綜述如下。

1、生物介質(zhì)中萜類的分析方法

由于萜類種類繁多，結(jié)構(gòu)多樣，從揮發(fā)性的萜類到大分子的萜類皂甙均有異戊二烯的基本單位，所以其分析方法也多種多樣。近年來由于GC、HPLC及其與MS的聯(lián)用使生物樣品(如：血、尿、組織等)中萜類及其衍生物的測(cè)定變得簡(jiǎn)單可行。萜類中的具有揮發(fā)性的精油部分主要采用GC進(jìn)行分析，對(duì)非揮發(fā)性的二萜、三萜則采用HPLC，結(jié)合適宜的檢測(cè)器基本可以滿足不低于ng/mL的分析。目前最常用的是GC(HPLC)-MS或GC-MS-MS，并配備離子檢測(cè)器或反應(yīng)檢測(cè)器。如用其對(duì)生物介質(zhì)中痕量物質(zhì)進(jìn)行定量分析，則必需穩(wěn)定同位素的標(biāo)記。在制備測(cè)試樣品中，血或尿中的原型組分或初期代謝產(chǎn)物一般是用溶媒提取，如王氏在研究β―欖香烯時(shí)就采用乙醚提取后揮干提取液后用二硫化碳溶解后進(jìn)樣?；蛑苯佑酶鞣N沉淀劑沉淀蛋白后進(jìn)樣分析，或用溶媒提取后進(jìn)行固相分離或直接進(jìn)行固相分離后進(jìn)行分析。Chen等在研究d―檸檬烯時(shí)采用n―戊烷對(duì)大鼠全血進(jìn)行提取后在Kuderna-Danish濃縮器上進(jìn)行濃縮后殘留物進(jìn)行GC-MS分析，d―檸檬烯標(biāo)準(zhǔn)品的最低檢測(cè)限可達(dá)1ng。Yang等對(duì)人血漿中的龍腦進(jìn)行了研究。采用正已烷：二氯甲烷＝10：1提取后以樟腦為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行GC-MSD分析。Ye等用SPE小柱對(duì)大鼠血清中的芍藥苷進(jìn)行了分離純化后以乙腈：水=18：82為流動(dòng)相在HPLC上紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm進(jìn)行檢測(cè)，其最低檢測(cè)濃度可達(dá)10ng/mL。Mauri等在研究人服用銀杏提取物后血漿中銀杏內(nèi)酯時(shí)就采用的是HPLC-MS。在血漿或各種體液中青蒿素和其代謝同系物則因缺乏紫外吸收的基團(tuán)也無熒光基團(tuán)且對(duì)熱不穩(wěn)定，所以檢測(cè)較難，現(xiàn)在則采用幾種方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。第一個(gè)方法是用酸或堿使其降解為有紫外吸收的基團(tuán)，然后進(jìn)行HPLC法，另外一種方法則是HPLC檢測(cè)器換為還原性的電化學(xué)檢測(cè)器。但由于電化學(xué)檢測(cè)器較昂貴，而酸或堿降解法對(duì)樣本的去氧操作要求嚴(yán)格，都限制了其應(yīng)用，Teja等采用生物評(píng)價(jià)的方法對(duì)其進(jìn)行了研究，對(duì)體外藥物敏感性試驗(yàn)進(jìn)行了改進(jìn)，以二氫青蒿素的抗瘧原蟲生長(zhǎng)劑量一反應(yīng)曲線為標(biāo)準(zhǔn)，此種方法的重現(xiàn)性好，變異系數(shù)≤10.9％，最低濃度可達(dá)2.5ng/mL，此方法比現(xiàn)行了電化學(xué)檢測(cè)器HPLC測(cè)定法所需的血漿或血清量更少且更靈敏。

2、藥物動(dòng)力學(xué)

2.1靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)　荷希輝等對(duì)三七皂苷股靜脈注射給正常和腦缺血再灌大鼠后的藥動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行了觀察。其藥代動(dòng)力學(xué)過程呈現(xiàn)一室開放模型，在腦缺血狀態(tài)和正常狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有明顯差異。正常狀態(tài)下R1和Rg的t1/2、AUCO―∞CL(s)、Vd分別為(21.6±7.9)和(20.8±3.7)min、(418.7±85.9)和(1.20±0.18)mg/kg；腦缺血再灌狀態(tài)下，R1和Rgl的t1/2、AUCO―∞、CL(s)、Vd分別為(19.2±5.0)和(20.0±5.2)rain、(416.7±58.9)和(1368.0±186.3)μg/mL/min、(0.1390±0.0413)和(0.0380±0.0060)mg/kg/min、(3.31±0.54)和(1.04±0.15)mg/kg。薛明等研究了隱丹參酮及其代謝物靜脈注射給豬后的藥代動(dòng)力學(xué)，在單劑量給予10mg/kg后的藥代動(dòng)力學(xué)過程符合二室模型，其分布半衰其很小為2.36mim中央室分布容積占總分布容積的比例較小，說明其在豬體內(nèi)分布較廣；其消除半衰其較短為64.78min。張永等對(duì)紫杉醇靜脈注射給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)過程進(jìn)行了研究，并對(duì)其聚合物膠束的制劑進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果2種制劑體內(nèi)過程均符合二室模型，給藥后，紫杉醇迅速地分布于組織，血液中藥物濃度低，降低了血液毒性。

2.2 口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)　Chow對(duì)人體服用檸檬水后體內(nèi)d―檸檬烯的代謝產(chǎn)物紫蘇酸血藥濃度進(jìn)行了測(cè)定。紫蘇酸的血藥濃度在服用1h后達(dá)峰值，24h后消除完全，藥時(shí)曲線下曲積從5.07～32.59mg/mL/h。Gelal等研究了人口服薄荷醇的分布和動(dòng)力學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)薄荷醇在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸結(jié)合的形式，原形幾乎檢測(cè)不到，結(jié)合型的藥物血漿半衰期為56.2min，AUC為9.2。尿中可檢到的結(jié)合型藥物為45.6％到56.6％。Rath給9個(gè)成年男性服用9g艾蒿水煎劑后采集血樣用反相高效液色譜法進(jìn)行檢測(cè)，其最大血藥藥濃度為240±75ng/mL，藥時(shí)曲線下面積為336土71ng/mL/h，在口服艾蒿水煎劑后青蒿素可被迅速吸收進(jìn)入血液，可產(chǎn)生足夠的臨床療效。

2.3腹腔注射給藥的藥代動(dòng)力學(xué)　此種給藥途徑常用于動(dòng)物試驗(yàn)，但也有用于臨床給藥。如紫杉醇分子量高，結(jié)構(gòu)較大，主要在肝臟代謝，故腹腔內(nèi)給藥可使局部達(dá)到較高的藥物濃度，且可維持較長(zhǎng)時(shí)間。如肝癌，卵巢癌等在應(yīng)用時(shí)就采用此給藥方式，以達(dá)到用藥局部藥物濃度。Markan等對(duì)正常人腹腔內(nèi)注入紫杉醇25～175mg/kg，30min～1h后，測(cè)得腹腔內(nèi)紫杉醇濃度高達(dá)336μmol/L，到72h后仍有相當(dāng)高的紫杉槨濃度能被測(cè)到，而同時(shí)測(cè)得的血藥濃度曲線卻非常低，峰值

3、代謝研究

對(duì)萜類藥物代謝的研究包括體內(nèi)代謝物的尋找和體外代謝物的分離確證。體外法又分為腸道菌群代謝研究和肝臟代謝研究，體內(nèi)則主要在尿糞和膽汁、血液中尋找到代謝產(chǎn)物。

3.1體外代謝研究

3.1.1腸道菌群代謝研究　芍藥苷在和大鼠糞便進(jìn)行溫育時(shí)發(fā)現(xiàn)其可發(fā)生轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為PM-1，但因?yàn)镻M-1缺乏紫外發(fā)色團(tuán)，其轉(zhuǎn)化率難以用HPLC直接測(cè)定。后采用芍藥甙和腸內(nèi)短乳酸桿菌在苯硫酚的作用下同溫育，可以轉(zhuǎn)化為PT-

PM-1其轉(zhuǎn)化率和芍藥苷轉(zhuǎn)化為PM-1的轉(zhuǎn)化率相同，且PT-PM-1可在HPLC225nm處測(cè)到，所以可以用于替代測(cè)量芍藥苷轉(zhuǎn)化為PM-1的轉(zhuǎn)化率。Hsiu等給大鼠口服芍藥苷后發(fā)現(xiàn)其在血液中幾乎測(cè)不到，只能測(cè)到其苷元并比較了不同動(dòng)物和人類的腸菌代謝芍藥苷的不同，除兔外大鼠和豬的糞便和其共溫育均可發(fā)現(xiàn)其苷元代謝物。Kawata等將去羥梔子苷、梔子苷和人糞便共溫育時(shí)發(fā)現(xiàn)兩者可轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌暮械锶チu梔子和梔子黃素，并采用LC-MS測(cè)定了其含量。在溫育體系中還發(fā)現(xiàn)去羥梔子苷和梔子苷的苷元。苷元含量很高而兩個(gè)含氮的化合物含量很低，在人混合腸道菌中的轉(zhuǎn)化率高于入單個(gè)腸道菌的轉(zhuǎn)化率。

3.1.2肝臟代謝研究　在肝臟發(fā)生的代謝主要是由肝微粒體完成，在體外的研究包括有肝細(xì)胞色素P-450體外溫育法、肝細(xì)胞體外溫育法、肝灌流等，Bun等研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇可以在人肝微粒體酶中代謝為3種產(chǎn)物：6a羥化紫杉醇、3'―P―羥化紫杉醇和6a―3'―P―羥化紫杉醇，但其主要的代謝產(chǎn)物6a羥化紫杉醇在22人的微粒體中產(chǎn)生量相差很大，達(dá)16倍。阿霉素、櫟精、抗真菌藥可以抑制6a羥化紫杉醇生成。在體外的肝臟代謝藥物的研究也不僅局限于微粒體酶，也有進(jìn)行肝臟中其他酶代謝藥物的研究，研究發(fā)現(xiàn)在體外谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶也可參與青蒿素的代謝，將青蒿素與谷胱甘肽、NADPH、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶其溫育發(fā)現(xiàn)青蒿素有促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中NADPH氧化的作用并推測(cè)反應(yīng)過程如下：(1)青蒿素菜和谷胱甘肽作用后產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽；(2)氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽還原酶作用下變?yōu)檫€原型谷胱甘肽；(3)后者通過GSSG還原酶使NADPH耗損。認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)中的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶可能參與了青蒿素等類似藥物的代謝。近年也有研究肝微粒體亞型代謝藥物。如青蒿素的主要是由CYP286亞型代謝，其次是由CYP3A4和CYP286代謝，最低的是CYP2A6。

3.2體內(nèi)代謝研究　因?yàn)樵隗w外的研究和體內(nèi)所發(fā)生的代謝過程存在一定的差距，所以在體外試驗(yàn)后一般都應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)代謝物的尋找以確認(rèn)是否體外所發(fā)生的代謝在體內(nèi)也同樣發(fā)生。有人對(duì)青蒿素在內(nèi)的抗瘧藥物在體內(nèi)外的肝臟代謝清除率進(jìn)行了比較。采用了大鼠和人的肝微粒體酶和基因重組型細(xì)胞色素P450對(duì)青蒿素體內(nèi)的清除率和代謝其的肝微粒體酶亞型進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)體外大鼠和人肝微粒對(duì)藥物的代謝速率有非常顯著的相關(guān)性。在體外試驗(yàn)中青蒿素屬于清除速率中等的藥物，而在體內(nèi)試驗(yàn)中其屬于高清除速率的藥物。Chen等研究了胡薄荷酮在F344大鼠體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)代謝后產(chǎn)物很多，得到了14個(gè)代謝產(chǎn)物。并闡明其代謝過程主要有3條途徑：(1)羥基化后產(chǎn)生了單羥基的胡薄荷酮，然后羥基又發(fā)生葡萄糖醛酸化(2)碳碳雙鍵的斷裂產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)的薄荷醇/異薄荷醇然后又發(fā)生羥基化和葡萄糖醛酸化(3)與谷胱甘肽發(fā)生作用生成非對(duì)映異構(gòu)的8―(N―乙酰半胱氨酸―S―y1)薄荷醇/異薄荷醇。

4、吸收和生物利用度

藥物的吸收過程于血管外給藥時(shí)存在，血管外給藥包括口服，吸入，皮下及肌肉注射，經(jīng)皮給藥，舌下給藥，直腸給藥，腹腔注射等。生物利用度則是藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速率，是藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量或吸收程度。Scha―fer等研究了不同種萜烯在體外經(jīng)皮吸收后血藥濃度，采用放射性元素標(biāo)記各種成分后在體外用動(dòng)物皮膚進(jìn)行觀察，在10min時(shí)所有萜烯類的血漿藥物濃度達(dá)最高，沒有任何一種藥物有選擇性吸收的現(xiàn)象，吸收的程度與皮膚面積有關(guān)。Chen等對(duì)比了大鼠口服和靜脈注射d一檸檬烯200mg/kg后發(fā)現(xiàn)其口服生物利用度為43％，靜脈注射的分布相半衰期為12.4min消除相半衰期為280min，口服分布相半衰期為34min，消除相半衰期為337min。Wang等對(duì)青蒿素進(jìn)行了β和γ環(huán)糊精包合后與原藥進(jìn)行其口服生物利用度的對(duì)比。采用三個(gè)參數(shù)(AUC、Cmax、Tmax)，12名成年男性口服藥物后進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果表明7環(huán)糊精包合物的90％AUC可信區(qū)間與單體青蒿素相比在1.51～2.04間，Cmax在1.73～2.93間，口環(huán)糊精包合物則在1.30～1.76和1.43～2.43間，與單體青蒿素相比2種包合物均有更好的生物利用度.張典瑞等將冬凌草甲素制成固相類脂納米粒后研究其生物利用度和其在兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)在制成固相類脂納米粒后冬凌草甲素在大鼠體內(nèi)停留時(shí)間增長(zhǎng)并有肝脾靶向作用，生物利用度提高。Kang Kw將紫杉醇和竹子提取物共同給大鼠口服后和單用紫杉醇進(jìn)行生物利用度的比較發(fā)現(xiàn)共同服用后紫杉醇的生物利用度提高?？赡艿臋C(jī)制是竹子提取物抑制了肝臟中CYP3A4酶的表達(dá)。而Choi JS等在給大鼠服用柚皮苷后再服用紫杉醇和同時(shí)服用兩種藥物后紫杉醇的絕對(duì)生物利用度也顯著提高。

5、小結(jié)和展望

第8篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

[關(guān)鍵詞]莫諾苷；LC-MS/MS；藥代動(dòng)力學(xué)

莫諾苷是從中藥山茱萸Cornus officinalis Sieb. & Zucc.中提取分離獲得的環(huán)烯醚萜苷類化合物[1]，現(xiàn)代研究表明，莫諾苷具有多種藥理活性，特別是在腦卒中后的神經(jīng)保護(hù)方面。實(shí)驗(yàn)證明莫諾苷可促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞的生長(zhǎng)，并對(duì)H2O2的誘導(dǎo)損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[2-3]；另外，莫諾苷可以提高局灶性腦缺血再灌注大鼠皮層總抗氧化能力，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。本研究在前期藥理實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用LC-MS/MS技術(shù)建立了大鼠血漿中的莫諾苷的檢測(cè)方法，并對(duì)其進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究，以探討莫諾苷在大鼠體內(nèi)的變化規(guī)律，為進(jìn)一步開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

1材料

1.1藥品與試劑

莫諾苷（HPLC測(cè)定純度大于98.5%，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究所提供）；金絲桃苷對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；乙腈、甲醇（色譜純，美國(guó)Fisher Scientific公司）；甲酸鈉（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；水為純凈水。

1.2儀器與軟件

API 5000 三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)，Analyst 1.5.2 質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理軟件（美國(guó)AB公司）；Shimadzu LC-20AD 二元泵，SIL-20AHT 自動(dòng)進(jìn)樣器，CTO-20A 柱溫箱（日本島津公司）；XW-80A 旋渦混合器（上海青浦滬西儀器廠）；Denver T-214 電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；高速低溫離心機(jī)（美國(guó) Thermo Scientific 公司）；DAS 2.0 軟件。

1.3動(dòng)物

SD大鼠，雄性，5只，體重（200±20） g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK（軍）2007-0004。

2方法與結(jié)果

2.1色譜及質(zhì)譜條件

色譜條件：Inertsil C8-3色譜柱（2.1 mm×50 mm，5 μm）；流動(dòng)相水（含1 mmol·L-1甲酸鈉，A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～0.5 min， 5%～20%B； 0.5～1.0 min， 20%～70%B； 1.0～3.0 min， 70%～95%B； 3.0～3.2 min， 95%～5%B； 3.2～6.0 min， 5%～5%B）；流速0.4 mL·min-1；柱溫為20 ℃。

質(zhì)譜條件：電噴霧離子源（ESI），正離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）；莫諾苷與內(nèi)標(biāo)金絲桃苷的檢測(cè)離子對(duì)分別選擇：m/z 429.1/267.3，487.0/324.3；離子源電壓5 kV；源溫度550 ℃；氣簾氣（curtain gas）15 L·h-1；碰撞氣（CAD）5 L·min-1；錐孔氣體流速（Gas1）30 L·min-1；去溶劑氣體流速（Gas2）40 L·min-1；去簇電壓（DP）180 V；入口電壓（EP）10 V；碰撞能（CE）分別為35，40 V；碰撞池出口電壓（CXP）15 V。

2.2對(duì)照品溶液的制備

稱取莫諾苷對(duì)照品19.2 mg，用純凈水配制成5 g·L-1的儲(chǔ)備液，保存于4 ℃冰箱內(nèi)，備用。

2.3內(nèi)標(biāo)物溶液的制備

稱取金絲桃苷對(duì)照品10.1 mg，用甲醇配制成1 g·L-1儲(chǔ)備液，保存于4 ℃冰箱內(nèi)，備用。臨用時(shí)用甲醇稀釋成500 μg·L-1溶液。

2.4血漿樣品的處理

取待測(cè)大鼠血漿50 μL，加入50 μL純凈水，混勻后，再分別加入100 μL金絲桃苷溶液和150 μL甲醇溶液，充分振蕩1 min后，以14 000 r·min-1離心10 min，取上清進(jìn)樣10 μL分析。

2.5方法學(xué)考察

2.5.1專屬性 取大鼠空白血漿樣品色譜圖、大鼠空白血漿外加莫諾苷（2 μg·L-1）和內(nèi)標(biāo)樣品色譜圖、大鼠灌胃給藥1 h后血漿樣品色譜圖，發(fā)現(xiàn)莫諾苷與內(nèi)標(biāo)物出峰位置不存在干擾，見圖1。

2.5.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 用純凈水將莫諾苷儲(chǔ)備液稀釋成質(zhì)量濃度為2，10，50，400，2 000，5 000 μg·L-1的標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，取空白大鼠血漿50 μL加入50 μL標(biāo)準(zhǔn)溶液混勻，其他操作同2.4節(jié)所述，LC-MS/MS方法測(cè)定。質(zhì)控樣品的制備、處理及測(cè)定同上，標(biāo)準(zhǔn)液的質(zhì)量濃度分別為5，200，4 000 μg·L-1（低、中、高3個(gè)濃度）。采用加權(quán)最小二乘法計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，以莫諾苷與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值為Y，以莫諾苷的濃度為X，得到的回歸方程為Y=0.002 84X+0.002 5（n=5），權(quán)重因子W=1/X2，相關(guān)系數(shù)r=0.995 7，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均在規(guī)定范圍之內(nèi)[9]。

2.5.3提取回收率與基質(zhì)效應(yīng) 提取回收率為空白血漿中加入藥物，經(jīng)提取后的藥物響應(yīng)值與空白血漿處理后加入相同量藥物的比值；基質(zhì)效應(yīng)為具有基質(zhì)的對(duì)照品與純對(duì)照品的目標(biāo)化合物的響應(yīng)強(qiáng)度的比值。實(shí)驗(yàn)樣品為質(zhì)控樣品，見表1。

2.5.4精密度與準(zhǔn)確度 用大鼠空白血漿配制低、中、高3個(gè)濃度（同質(zhì)控樣品）的樣品，各5份，連續(xù)測(cè)定3 d，用隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算相應(yīng)的藥物濃度，分別考察批內(nèi)和批間精密度與準(zhǔn)確度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低、中、高3個(gè)濃度的批內(nèi)和批間變異系數(shù)均小于10%，準(zhǔn)確度為91～102%，見表2。

2.5.5穩(wěn)定性 配制低、中、高3個(gè)濃度（同質(zhì)控樣品） 的血漿樣品，各5份，分別考察血漿樣品室溫放置（6 h）的穩(wěn)定性、上清液樣本在自動(dòng)進(jìn)樣器中的穩(wěn)定性（24 h）以及血漿樣本長(zhǎng)期冷凍（10 d）的穩(wěn)定性，見表3，表明莫諾苷在貯存及測(cè)定過程中均是穩(wěn)定的。

2.6藥代動(dòng)力學(xué)研究

按照20 mg·kg-1的給藥劑量，將莫諾苷配制成2 g·L-1溶液分別用于灌胃給藥。5只大鼠給藥前禁食12 h，自由飲水。于給藥前及給藥后5，15，30 min，1，2，3，4，6，8 h眼球靜脈叢取血0.3 mL。離心管肝素抗凝，6 000 r·min-1離心10 min，取血漿-30 ℃保存?zhèn)溆?。平均血藥濃?時(shí)間曲線見圖2。

將動(dòng)物種屬、給藥劑量、給藥方式和測(cè)得的血藥濃度等信息輸入DAS 2.0軟件，處理后得到的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，見表4。

3討論

莫諾苷被認(rèn)為是山茱萸發(fā)揮藥效的主要藥效成分之一，近年來，針對(duì)莫諾苷的研究也日益增多，發(fā)現(xiàn)該化合物具有廣泛的藥理活性，包括神經(jīng)保護(hù)、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)代謝和抗骨質(zhì)疏松等方面，特別是其神經(jīng)保護(hù)作用的研究取得了一定成果。本文首次運(yùn)用LC-MS/MS聯(lián)用技術(shù)建立了大鼠血漿中莫諾苷血藥濃度的檢測(cè)方法，該方法簡(jiǎn)便、特異性強(qiáng)，特別是靈敏度有了很大提高，為莫諾苷的藥學(xué)研究提供了穩(wěn)定可靠方便的檢測(cè)手段，對(duì)莫諾苷作為創(chuàng)新中藥的開發(fā)具有積極意義。該方法有望繼續(xù)應(yīng)用于莫諾苷高劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究，以及在其它生物樣品中的檢測(cè)，如組織分布、排泄等實(shí)驗(yàn)。通過對(duì)莫諾苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其代謝消除較快，半衰期較短，在以后的研究中可以通過制劑等手段來改善其藥代動(dòng)力學(xué)特征，從而更好地開發(fā)和利用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Xie X Y， Wang R， Shi Y P. Chemical constituents from the fruits of Cornus officinalis[J].Biochemi Systemat Ecol， 2012 （45） ：120.

[2] Wang W， Sun F L， An Y， et al. Morroniside protects human neuroblastoma SH-SY5Y cells against hydrogen peroxide-induced cytotoxicity [J].Euro J Pharmacol， 2009，613（1/3）：19.

[3] Wang W， Huang W T， Li L， et al. Morroniside prevents peroxide-induced apoptosis by induction of endogenous glutathione in human neuroblastoma cells[J].Cell Mol Neurobiol， 2008，28（2）： 293.

[4] Wang Wen， Xu J D， Li L， et al. Neuroprotective effect of morroniside on focal cerebral ischemia in rats[J].Brain Res Bulletin， 2010，83（5）：196.

[5] 張?zhí)m桐，任雷鳴，溫進(jìn)坤. 山茱萸注射液中馬錢素與莫諾苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)中藥雜志，2003， 28（6）：509.

[6] Li X N， Wang Q， Zhang X W， et al. HPLC study of pharmacokinetics and tissue distribution of morroniside in rats [J]. J Pharmaceut Biomed Anal，2007，45（2）：349.

[7] Li X N， Huo C H， Wang Q， et al. Identification of new metabolites of morroniside produced by rat intestinal bacteria and HPLC-PDA analysis of metabolites in vivo[J].J Pharmaceut Biomed Anal，2007，45（2） ：268.

[8] 李小娜，孫志明，郭煒，等. 莫諾苷及其代謝物在大鼠體內(nèi)的尿排泄動(dòng)力學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41（3）：197.

[9] “化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”（GPT5-1）課題研究組. 化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則[EB/OL].[2005-03].http： //sda.gov. cn /gsz05106 /15.pdf.

Determination of morroniside concentration in rat plasma by high

performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry

XIONG Shan1， 2， LI Jing-lai2， ZHU Xiu-qing2， WANG Xiao-ying2， LV Gui-yuan1， ZHANG Zhen-qing2*

（1.Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China；

2. Institute of Pharmacology and Toxicology， Academy of Military Medical Sciences， Beijing 100850， China）

[Abstract] Morroniside， an iridoid glycoside extracted from Cornus officinalis， has multiple pharmacological effects such as neuroprotection. This study took the lead in establishing a method for determining morroniside concentration in rat plasma by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Plasma samples were processed with protein precipitation method， with hyperoside as the internal standard. An Inertsil C8-3 column （2.1 mm×50 mm， 5 μm） was adopted， with a mobile phase composed of water （containing 1 mmol·L-1 Sodium formate）-acetonitrile （gradient elution） at a flow rate of 0.4 mL·min-1. Electrospray ionization （ESI） was adopted in the positive ion mode for multi-reaction monitoring （MRM）. Morroniside showed a good linear relationship ranging between 2-5 000 μg·L-1（r= 0.995 7）， with the minimum limit of quantification of 2 μg·L-1. Its precise， accuracy， recovery and matrix effect were all in line with the biological sample measurement requirements. Therefore， the method described above was proved to be suitable for the determination of morroniside concentration in rat plasma. To use the method in the pharmacokinetic study on morroniside in rats， oral administration dose shall be set at 20 mg·kg-1 to map the plasma concentration-time curve. Main pharmacokinetic parameters were calculated by DAS 2.0. Specifically， AUC0-∞ was （587.6±290.7） μg·min·L-1， Cmax was （334.2±148.0） μg·L-1， Tmax was （0.6±0.3） h， t1/2 was （0.7±0.3） h.

第9篇：生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)范文

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病合并肺栓塞； 抗凝； 肝素； 華法林； 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)； 肺功能

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.31.025 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）31-0048-02

現(xiàn)階段臨床醫(yī)學(xué)對(duì)2型糖尿病合并肺栓塞的治療多以周圍動(dòng)脈血管為主，對(duì)于靜脈血管及深靜脈血栓等則無甚關(guān)注，而隨著近些年下肢靜脈血栓發(fā)病率的不斷升高，由其引發(fā)的肺栓塞死亡率亦呈明顯升高趨勢(shì)[1]。針對(duì)此種情況，則應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于2型糖尿病合并肺栓塞的抗凝治療，以減少血栓形成[2]。有相關(guān)研究指出[3]，肝素及華法林在抗凝處理上均有良好的臨床效果。此次研究選取筆者所在醫(yī)院2013年11月-2015年11月收治的82例2型糖尿病合并肺栓塞患者為對(duì)象，以觀察華法林單純抗凝對(duì)2型糖尿病合并肺栓塞患者血流動(dòng)力學(xué)及肺功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2013年11月-2015年11月收治的82例2型糖尿病合并肺栓塞患者為本次研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組，各41例。對(duì)照組：男23例，女18例；年齡29～75歲，平均（48.3±8.8）歲；住院時(shí)間1～14 d，平均（4.7±2.3）d；其中咳血或咳嗽嚴(yán)重者11例，胸部疼痛者8例，心悸7例，呼吸窘迫5例。觀察組：男24例，女17例；年齡

30～75歲，平均（48.8±8.1）歲；住院時(shí)間1～12 d，平均（4.5±2.5）d；其中咳血或咳嗽嚴(yán)重者10例，胸部疼痛者6例，心悸8例，呼吸窘迫7例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)肝素（肝素鈉；生產(chǎn)廠家：蘇州新寶制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：20131010；規(guī)格：2 ml，1000 U）治療，靜脈注射，初始劑量為5000 U，隨后可依照患者活化部分凝血酶時(shí)間對(duì)給藥劑量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，但需控在正常劑量的2倍以內(nèi)。在患者凝血酶水平趨于穩(wěn)定之后，可以改為皮內(nèi)注射，250 U/（kg?12 h），治療時(shí)間7 d。觀察組給予華法林（生產(chǎn)廠家：河南中杰藥業(yè)有限公司；生產(chǎn)批號(hào)：20131011；規(guī)格：2.5 mg）進(jìn)行抗凝處理，口服用藥；2.5 mg/d，治療時(shí)間7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 纖維蛋白原、血細(xì)胞比容、血漿比黏度、全血黏度。

1.3.2 呼吸功能評(píng)測(cè) 以英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）制定的呼吸困難量表[4]評(píng)定患者的呼吸功能，其中未出現(xiàn)氣促情況者計(jì)0分，僅在劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)有氣促情況者計(jì)1分，在爬樓時(shí)有氣促計(jì)2分，與同齡人行走速度一致而出現(xiàn)氣促者計(jì)3分，步行距離超過90 m出現(xiàn)氣促且被迫停止計(jì)4分，穿衣或離開室內(nèi)便有氣促計(jì)5分。分值愈高則其呼吸功能愈差。

1.3.3 日常生活能力評(píng)定（ADL） 以Speetor法對(duì)患者的日常生活能力（衣、食、住、行）進(jìn)行評(píng)估[5]，其中可自理項(xiàng)計(jì)1分，不可自理項(xiàng)計(jì)0分。分值愈高則其生活能力愈佳。

1.3.4 步行測(cè)定 在空曠平直區(qū)域畫一長(zhǎng)50 m的走道，告知患者以最快速度進(jìn)行步行往返，以測(cè)定其6 min步行距離，需間隔20 min測(cè)1次，在測(cè)3次后取其平均值。

1.3.5 肺功能指標(biāo) 以IOS肺功能測(cè)量?jī)x對(duì)患者的肺部功能進(jìn)行評(píng)測(cè)，包括用力肺活量（FVC）、1 s用力呼氣容積（FEV1）及1 s用力呼氣容積預(yù)計(jì)值（FEV1%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本次研究數(shù)據(jù)均以統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者纖維蛋白原、血細(xì)胞比容、血漿比黏度、全血黏度等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均有所降低，且觀察組下降幅度遠(yuǎn)大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

2.2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者肺功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)治療后，觀察組患者肺功能指標(biāo)顯著改善，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），如表2所示。

2.3 兩組患者ADL、MRC及6 min步行距離比較

治療前，兩組患者ADL、MRC及6 min步行距離比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；經(jīng)治療后，兩組患者ADL、MRC及6 min步行距離均有所改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

3 討論

2型糖尿病合并肺栓塞的出現(xiàn)多是由于患者的肺動(dòng)脈血管或其分支血管因意外而被阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致其肺部循環(huán)功能出現(xiàn)障礙所致。在發(fā)病類型上主要包括空氣栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞及肺血栓栓塞等。有相關(guān)研究表明[6]，在引發(fā)2型糖尿病合并肺栓塞的諸多因素中，98%以上是由于靜脈、右心系統(tǒng)形成血栓所致。故而，臨床醫(yī)學(xué)中所指的肺栓塞便是肺血栓栓塞這一類型。實(shí)際上，治療2型糖尿病合并肺栓塞的理想方式是消除其肺部血栓栓塞，使患者臨床癥狀得以緩解，并確保其機(jī)體內(nèi)有足夠的血液循環(huán)容量，從而有效避免血栓再生出現(xiàn)。目前臨床上治療2型糖尿病合并肺栓塞的方法有多種，包括溶栓、抗凝、介入等途徑，其中抗凝治療是目前常用的方法，其中尤以肝素及華法林為主。肝素是一種抗凝劑，是由兩種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用[7]。華法林是雙香豆素衍生物類抗凝藥物，其可與維生素K競(jìng)爭(zhēng)性地和肝臟相關(guān)酶蛋白相結(jié)合，從而阻礙維生素 K 的利用而出現(xiàn)抗凝功能。藥理學(xué)研究已證實(shí)[8]，華法林主要通過凝血酶原的減少而發(fā)揮作用，對(duì)于心房顫動(dòng)、心房顫動(dòng)復(fù)律、肺血栓等具有非常理想的臨床療效。然而，2型糖尿病合并肺栓塞的治療窗范圍較窄，在臨床上調(diào)整給藥劑量時(shí)極易引起血栓加劇或出血，因此華法林治療2型糖尿病合并肺栓塞一直備受關(guān)注。而血流動(dòng)力學(xué)的一些參數(shù)，如全血黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原等則能夠直接地提示病變部位、變化程度，以及采用華法林治療的局部效果。由本次研究可知，在血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及肺功能改善情況上，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

綜上所述，通過對(duì)2型糖尿病合并肺栓塞患者行華法林抗凝處理，可顯著改善其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及肺功能，可有效促進(jìn)其身體康復(fù)。

參考文獻(xiàn)

[1]霍志榮.華法林單純抗凝對(duì)2型糖尿病合并肺栓塞患者血流動(dòng)力學(xué)及肺功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（4）：64-68.

[2]趙玉苗，許愛國(guó).創(chuàng)傷性肺栓塞患者用華法林治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化及意義[EB/OL].中華普外科手術(shù)學(xué)雜志：電子版，2014，8（4）：53-55.

[3]婁瑩，劉紅，韓璐璐，等.CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性對(duì)肺栓塞患者華法林初始抗凝療效的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012， 28（4）：256-259.

[4]鄔超，王玉超，楊曉紅.肺血栓栓塞癥患者抗凝治療華法林用量與療效個(gè)體差異的探討[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（12）：170-171.

[5]王麗萍，王在義.華法林在肺栓塞抗凝治療中的影響因素[J].國(guó)際呼吸雜志，2013，33（8）：632-636.

[6]劉麗華，陸思靜，劉忠.溶栓與抗凝療法對(duì)次大面積肺栓塞患者的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（11）：1288-1290.

[7]韓文忠，鄭小平，陸強(qiáng)，等.不同時(shí)間給藥對(duì)華法林抗凝療效的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（6）：791-792.